[發明專利]制備對映異構體富集的草酰胺類的方法

有效

• 申請號: 201380035205.7
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN104411708B
• 公開（公告）日: 2017-07-04
• 發明（設計）人: R·沃爾皮斯利;A·納爾迪;M·安德烈托;I·穆納利;R·布雷謝洛;A·斯馬尼奧托;L·科塔卡;M·韋爾齊尼
• 申請（專利權）人: F.I.S.-菲博利佳意大利合成面料股份公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 王貴杰

本發明涉及用作制備活性成分鹽酸多佐胺的中間體的式(I)的化合物及其制備方法。

本發明還涉及通過所述式(I)的中間體制備鹽酸多佐胺。

附圖描述

圖1：式(I)的化合物的晶形1(形式1)的XRPD。

圖2：式(I)的化合物的晶形2(形式2)的XRPD。

測定方法

通過使用X-射線粉末衍射(XRPD)技術得到的示意圖使用衍射計得到并且使用具有Bragg-Brentano幾何形狀的Bruker D8Advance衍射計在如下條件下建立：

X-射線管：銅

所用射線：K(α1)和K(α2)

發生器電壓和電流：40kV，40mA

檢測器：PSD

步長：0.015

每個步長的時間：0.5秒

起始和最終2θ角度值：3.0°-40.0°

發明詳述

歐洲專利EP296879描述了有效地作為碳酸酐酶抑制劑的化合物，包括下式的多佐胺：

多佐胺的鹽酸鹽是包含在專利藥物產品中的活性成分，其以滴眼液的形式使用，用于治療患有青光眼的患者。成分鹽酸多佐胺還與活性成分馬來酸噻嗎洛爾合并，以滴眼液形式用于專利藥物產品中。

專利EP296879(EP'879)中首次描述了多佐胺及其鹽的制備方法。在EP'879中，對映異構體純的多佐胺的生產需要使用為對映異構體混合物的中間體、應用色譜柱和在最終合成階段使用手性拆分試劑，而隨后的反應收率顯著降低。

同一申請人的專利EP2010544涉及可選的合成方法，其包括拆分下式的反式外消旋(±)(4S,6S；4R,6R)-4-(乙基氨基)-5,6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并-[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺7,7-二氧化物(多佐胺反式外消旋體)的方法：

其特征在于：

a)使所述外消旋體與下式的(1S)-(+)-10-樟腦磺酸反應：

b)通過選擇性沉淀和回收下式的其相關樟腦磺酸鹽(多佐胺樟腦磺酸鹽)得到(4S,6S)對映異構體：

c)中和所述多佐胺樟腦磺酸鹽，得到多佐胺，且如果需要，則將多佐胺轉化成其鹽酸鹽。

進而可以根據現有技術的教導，例如通過如下方案1中示例的步驟制備多佐胺的反式外消旋體：

方案1

盡管上述舉出的根據專利EP2010544的合成方法與專利EP296879中指定的方法相比具有優點，但是它在拆分反式外消旋體和隨后分離期望的異構體多佐胺4S,6S之后導致多佐胺樟腦磺酸鹽收率損失50％以上。

指定同時為純凈的、易于實施的和便利的合成方法的困難驅使本發明的發明人嘗試并且找到滿足上述舉出的要求的新方法，從而可以以工業化規模生產純形式的鹽酸多佐胺而不會損失收率。

因此，為了增加方法的生產率且最終降低鹽酸多佐胺生產成本，同時克服上述舉出的缺陷，本發明的發明人已經準備了合成多佐胺的可替代方法，其使用新化合物作為原料，其中方案1的4-氧代-硫化物的6位上的甲基構型已經被建立為S構型。

因此，本發明首先涉及新的式(I)的化合物：

在下文中也稱作多佐草酰胺(dorzo oxamide)并且用作制備鹽酸多佐胺的中間體。

Blacklock等人(J.Org.Chem.，1993，58，1672-1679)已經嘗試按照方案2中示例的合成方法由市售可得到的式(III)的原料得到式(I)的化合物：

方案2

更具體地，在式(III)的化合物氯磺酰化而不消耗對映異構體過量的同時，連續酰胺化、甚至由相應的其中X＝SO₂的化合物連續酰胺化導致產物通過可逆-Michael反應完全外消旋化。

盡管Blacklock等人的不成功阻礙了本領域技術人員從相同的原料得到期望的式(I)的化合物，但是本發明的發明人已經令人意外地發現，可以使用適合的技術設備操作進行酰胺化反應，仍然維持式(I)的化合物的高的對映異構體過量。

因此，本發明的另一個目的由此還涉及制備式(I)的化合物的方法，其中對映異構體過量等于或大于60％，

所述方法包括使式(II)的化合物