[發明專利]小分子藥物的用于胃腸外注射的穩定制劑

有效

• 申請號: 201380034240.7
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN104394848B
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 史蒂夫·J·普萊斯特斯基;南希·斯科特
• 申請（專利權）人: XERIS藥物公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/20;A61K47/22;A61K9/08;A61K31/137;A61K31/167;A61K31/352;A61K31/4045;A61K31/4196;A61K31/496;A61K31/55
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙)11413
• 代理人: 全萬志,劉繼富

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年6月27日提交的美國臨時申請號61/665021和2013年3月14日提交的美國非臨時申請號13/829937的權益，它們的內容通過引用并入本文。

背景技術

A.技術領域

本發明涉及藥物制劑，更具體地涉及具有提高的溶解度和穩定性的小分子藥物的藥物制劑，以及使用這種藥物制劑治療各種疾病、病癥和障礙的方法。

B.相關技術說明

雖然許多小分子藥物是口服生物可利用的,但在以下情況下也使用胃腸外注射：藥物具有不足的口服生物利用度，患者無法口服地接受藥物，或者需要藥物作用的更快速起效。例如，用于癲癇發作的緊急治療的苯二氮卓類、用于過敏反應的兒茶酚胺類、和用于治療偏頭痛的“曲普坦類”的施用代表其中口服施用不是有效的或可取的情況，因此這些藥物必須經由非口服路徑施用，經常胃腸外施用。

用于制備包含小分子藥物的制劑的標準做法一直是開發用于胃腸外注射的水性溶液。對于此的最主要原因是人體的大部分由水組成，包括血漿，所述血漿為水性環境。因此，存在施用與藥物計劃到達的環境相容的藥物制劑的自然趨勢。然而一些小分子藥物在這樣的水性環境中具有有限的溶解度和不良的穩定性。這個問題已經通過使用共溶劑和穩定劑來更有效地溶解和穩定制劑中的小分子藥物而得到解決，至少部分得到解決。

可以看到的與小分子藥物的胃腸外注射相關的一些問題的一個例子是安定。用于癲癇發作緊急治療的這種藥物受到其不良的水溶解度限制。因此，當前可用的緊急治療包括直腸凝膠。還嘗試開發基于具有共溶劑的水性制劑的大體積(高達3ml)肌肉內注射(由于安定的溶解度較低，所以需要更大的體積)。然而，這種藥物的開發受到向抽搐中的患者遞送深度的、大體積的肌肉內注射劑方面的困難、以及與這樣的大劑量體積相關的痛苦限制。

進一步地，由于在水性環境中小分子藥物的穩定性問題，目前的產品通常作為注射前需要在水性載體中重建的凍干粉末出售。這允許活性藥物更長的保質期。一些產品甚至作為注射前需要用無菌水、磷酸鹽緩沖溶液或等滲鹽水進一步稀釋的液體出售。

發明內容

本發明提供針對在治療應用中小分子藥物的使用所面臨的當前問題的解決方案。特別地，解決方案的前提是在非水環境中溶解和穩定小分子藥物，然后直接將溶解的藥物經由胃腸外施用注射給患者。制劑可以是液體形式的。在制劑制備之后，它可以長期儲存(甚至在注射裝置中)，并且直接注射到對象(例如，人類)，而不需要當前產品中見到的重建或稀釋步驟。實際上，該解決方案有悖于現行行業標準。就這點而言，發明人的解決方案導致了對藥物而言更穩定的環境以及更有效率和有效的方法，用于實際上提供救命的藥物給那些需要治療的人。重要地，發明人的發現可以廣泛應用于如安定一樣在水性環境中具有不良的或有限的穩定性和溶解度的多種小分子藥物的遞送。