[發明專利]用于治療T細胞介導的病理的來源于HIV GP41 的肽

無效

• 申請號: 201380034175.8
• 申請日: 2013-06-25
• 公開（公告）號: CN104427991A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 耶切爾·沙伊;亞夫拉罕·阿什肯納茲;奧馬里·法因戈爾德;亞夫拉罕·本努恩;納塔利·考杉斯基
• 申請（專利權）人: 耶達研究與發展有限公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;C07K14/005
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 王思琪;鄭霞

發明領域

本發明涉及包含來源于HIV?gp41的氨基酸序列的肽、衍生物和類似物，包含它們的藥物組合物，及其用于治療T細胞介導的疾病和紊亂的用途。?

背景技術

免疫突觸(immunological?synapse，IS)是在T細胞和表達適當的肽-主要組織相容性復合物(MHC)復合物的抗原呈遞細胞(APC)的接觸面形成的一種復雜的細胞結構。由于其參與免疫反應過程中T細胞活化的必要步驟，其極具重要性并令人感興趣。存在于IS中的T細胞受體(TCR)復合物，在免疫系統中具有重要功能并用于保護生物體免受傳染性物質的危害。該受體由負責抗原識別的TCR-α和β鏈的異二聚體組成。這些鏈與APC的MHC分子以及與TCR共受體CD3的恒定鏈相互作用。?

干擾TCR信號轉導被證明抑制T細胞增殖和活化，引起受損的免疫監視(immune?surveillance)。利用該信息對自身免疫性疾病和由免疫反應過度活化引起的其他疾病的治療是至關重要的。已經證明干擾TCR組裝的肽和脂肽例如TCR-α的跨膜結構域，在T細胞介導的(自身免疫性)疾病的幾種動物模型中減少臨床征象。?

本申請的一位發明人和合作者的國際專利申請號WO?2007/034490提供了來源于T細胞受體α(TCRα)跨膜結構域(TMD)的非對映的肽和脂肽、包含它們的藥物組合物及其用于治療T細胞介導的炎性疾病的用途。?

本申請的發明人之一和合作者的國際專利申請號WO?2007/034489提供了包含T細胞受體恒定區和來源于其的肽的免疫原性組合物，所述免疫原性組合物有效預防或治療T細胞介導的炎性疾病。WO?2007/034489的?免疫原性組合物包含選自由以下組成的組的至少一種免疫原：(i)人TCR鏈的分離的恒定區；和(ii)包含TCR鏈的恒定區的免疫原性片段的肽。?

HIV-1的包膜蛋白(ENV)?

人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)與其靶細胞的融合事件由其包膜糖蛋白(ENV)介導。ENV被合成作為前體蛋白gp160，并經受被細胞蛋白酶裂解為兩個非共價締合的亞基gp120和gp41。gp120是使宿主趨向性成為可能的表面亞基，而gp41是負責實際膜融合(membrane?merger)的跨膜亞基。?

gp41的胞外域包含若干區域(圖1A)：N末端融合肽(FP)、融合肽近端區域(FPPR)、N末端七肽重復區(NHR)、二硫鍵鍵合的環、C末端七肽重復區(CHR)、膜近端外部區域(MPER)和跨膜結構域(TMD)。主流模型假定gp41胞外域中至少三個構象變化參與促進對應的病毒和細胞膜之間的融合(圖1C)：(i)天然非促融合狀態，其中gp120亞基遮蔽疏水性gp41胞外域；(ii)gp120結合至受體CD4和共受體諸如CCR5或CXCR4，引起驅動天然狀態轉換為前發夾結構中間態的主要構象變化，gp41在拉伸的構象中被釋放，且FP插入細胞膜中；(iii)gp41折疊為包含核心結構的低能三聚發夾結構構象。?

來源于若干逆轉錄病毒包膜的保守序列(稱為CSK-17)顯示抑制T細胞增殖(Cianciolo,G.J.等,Science,1985.230(4724):第453-5頁)。在HIV-1ENV的gp41亞基中鑒定的同源序列是被稱為免疫抑制單元(ISU)的17肽(Ruegg,C.L等,J?Virol,1989.63(8):第3257-60頁)。ISU肽來源于gp41的NHR和環區域之間的交界處(圖1B)，并能夠抑制T細胞增殖。ISU是從HIV-1ENV設計的第一個免疫抑制肽。?

本申請的一位發明人和合作者的國際專利申請號WO?2006/077601涉及來源于HIV?gp41融合肽(FP)結構域的肽，其可用于預防或治療自身免疫性或其他T細胞介導的病理(T?cell?mediated?pathologies)。?

本申請的一位發明人和合作者的國際專利申請號WO?2011/064770涉及來源于HIV?gp41跨膜結構域(TMD)的肽，其可用于治療炎性疾病或紊亂。?

來源于gp41FP結構域和TMD的肽以及來源于TCR-α跨膜結構域的肽為膜插入肽，且其靶為展示在細胞膜表面的TCR或CD3。相反地，ISU肽則通過干擾鈣內流和蛋白激酶C(PKC)的功能以不同的方式起作用并抑制TCR信號傳導級聯的下游。?