[發明專利]ABT-450和利托那韋和例如ABT-072和/或ABT-333用于在治療HCV中使用的聯合治療

在審

• 申請號: 201380034049.2
• 申請日: 2013-06-26
• 公開（公告）號: CN104379145A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: D.E.科亨;T.J.波薩德基;B.M.伯恩斯泰因;M.S.金
• 申請（專利權）人: 艾伯維公司
• 主分類號: A61K31/473
• 分類號: A61K31/473;A61K31/513;A61K31/427;A61K31/4196;A61K45/06;A61P31/12;A61P31/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健;梁謀

本申請要求2012年6月27日申請的美國臨時申請號61/665,019的優先權。

發明領域

本發明涉及丙型肝炎病毒(HCV)的治療。

背景

HCV是屬于黃病毒科中肝炎病毒屬的RNA病毒。包膜的HCV病毒顆粒含有正鏈RNA基因組，其在單一不間斷的開放閱讀框中編碼所有已知的病毒特異性蛋白。開放閱讀框包含約9500個核苷酸，且編碼3000個氨基酸的單一大多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜結合蛋白p7，和非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

慢性HCV感染與進行性肝臟病理包括肝硬化和肝細胞癌相關。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干擾素-α與利巴韋林的組合治療。功效和耐受性的很大限制仍然存在，因為許多使用者受副作用之苦，且病毒從體內的消除經常是不完全的。因此，需要新療法來治療HCV感染。

發明概述

本發明的特征在于通過使用利托那韋治療HCV的方法。利托那韋是一種有效的細胞色素P450?3A4?(CYP3A4)抑制劑，并且可以作為由CYP3A4代謝的藥物的藥代動力學增強劑發揮功能。許多HCV蛋白酶抑制劑，諸如丹諾普韋(danoprevir)和下述化合物1，由CPY3A4代謝。共同施用利托那韋與這些HCV蛋白酶抑制劑可以顯著改善這些藥物的藥代動力學(例如，AUC或C_min)，導致更少給藥，因此導致更小與這些藥物相關的副作用。

然而，已知利托那韋引起升高的膽固醇和甘油三酯水平。作為結果，使用利托那韋作為藥代動力學增強劑經常需要在治療之前和之后監測總膽固醇和甘油三酯水平。參見，例如，2012年5月修訂的FDA批準的Kaletra^?藥物標簽。

本發明意外地發現，當利托那韋用于改善HCV蛋白酶抑制劑的藥代動力學時，總膽固醇和甘油三酯水平沒有升高。因此，對于這些HCV治療不需要在治療之前和之后監測監測總膽固醇和甘油三酯水平。

因此，在一個方面，本發明的特征在于用于治療HCV的方法。所述方法包括向HCV患者施用有效量的HCV蛋白酶抑制劑和利托那韋，其中在治療之前和之后不測試所述患者中的總膽固醇和甘油三酯水平。HCV蛋白酶抑制劑由CYP3A4代謝，且利托那韋用作藥代動力學增強劑。利托那韋可以，例如但不限于，以100至200?mg/每次給藥的量使用。優選地，利托那韋以100?mg/每次與HCV蛋白酶抑制劑的共同施用的量使用。優選地，HCV蛋白酶抑制劑是化合物1或丹諾普韋；更優選地，HCV蛋白酶抑制劑是化合物1。

在本發明的該方面的一個實施方案中，所述方法進一步包括向患者施用另一種抗HCV劑，諸如HCV?NS5A抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV進入抑制劑、親環素抑制劑、CD81抑制劑或內部核糖體進入位點抑制劑。

在另一個實施方案中，所述方法進一步包括向患者施用HCV?NS5A抑制劑或HCV聚合酶抑制劑。

在又一個實施方案中，所述方法進一步包括向患者施用HCV?NS5A抑制劑和HCV聚合酶抑制劑的組合。

在又一個實施方案中，所述方法包括每日至少一次向患者施用HCV蛋白酶抑制劑和利托那韋不超過24周(例如，治療持續時間可以是24、20、18、16、14或12周)，其中整個治療方案不包括向患者施用干擾素。優選地，所述方法進一步包括向患者施用HCV?NS5A抑制劑或HCV聚合酶抑制劑。還優選地，所述方法包括向患者施用HCV?NS5A抑制劑和HCV聚合酶抑制劑的組合。

在又一個實施方案中，所述方法包括每日至少一次向患者施用HCV蛋白酶抑制劑和利托那韋不超過12周(例如，治療持續時間可以是12、10或8周)，其中整個治療方案不包括向患者施用干擾素。優選地，所述方法進一步包括向患者施用HCV?NS5A抑制劑或HCV聚合酶抑制劑。還優選地，所述方法包括向患者施用HCV?NS5A抑制劑和HCV聚合酶抑制劑的組合。

在又一個實施方案中，所述方法包括每日至少一次向患者施用HCV蛋白酶抑制劑和利托那韋12周，其中整個治療方案不包括向患者施用干擾素。優選地，所述方法進一步包括向患者施用HCV?NS5A抑制劑或HCV聚合酶抑制劑。還優選地，所述方法包括向患者施用HCV?NS5A抑制劑和HCV聚合酶抑制劑的組合。