[發明專利]含有帕唑帕尼的局部眼科藥物組合物

無效

• 申請號: 201380033733.9
• 申請日: 2013-06-10
• 公開（公告）號: CN104379129A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: M.伯特格;G.馮德根費爾德;J.弗羅因德利布;C.希爾特-迪特里希;J.克爾德尼希;J.克拉爾;U.明斯特;A.奧姆;A.里希特;B.里德爾;J.特爾澤
• 申請（專利權）人: 拜爾健康護理有限責任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/506;A61K47/06;A61K47/14;A61K47/10;A61K47/44
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;萬雪松

本發明涉及含有帕唑帕尼（pazopanib）、其水合物、溶劑合物或藥學上可接受的鹽或其多晶型物的局部眼科藥物組合物和其制備方法及其用于治療眼科病癥的用途。

帕唑帕尼，即5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，式(I)的化合物，

(I)

是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-a/β和c-kit的有效的和選擇性的多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，其阻斷腫瘤生長和抑制血管生成。描述了帕唑帕尼通過局部施用含有帕唑帕尼水溶液的滴眼劑而用于治療AMD?(WO?2011/009016)。

年齡相關的黃斑變性(AMD)是老年人口失明的一個主要原因，且被公認為干性AMD和濕性AMD(Expert?Opin.?Ther.?Patents?(2010),?20(1),?103?-?11)。該干性或非滲出性形式包括視網膜色素上皮(RPE)的萎縮變化和肥大變化。該干性形式以黃斑玻璃疣為特征，所述黃斑玻璃疣為含有死細胞和代謝產物的著色區域，其使視網膜變形且最終導致急性視力喪失。具有非滲出性AMD(干性形式)的患者可進展成濕性或滲出性或新生血管性AMD，其中病理性的脈絡膜新生血管膜(CNVM)在視網膜下發展，滲漏流體和血液，且如果保持不治療，最終在相對較短的時間范圍內導致中心致盲盤狀疤痕(centrally?blinding?disciform?scar)。脈絡膜新生血管(CNV)，即新血管自脈絡膜毛細血管網絡穿過Bruch膜/RPE界面生長到神經視網膜中，導致視網膜脫離、視網膜下和視網膜內水腫及瘢痕形成。

除了經由血液之外通向在鞏膜與視網膜之間的脈絡膜是困難的。眼睛由三個主要的解剖學隔室——前房、后房和玻璃體腔構成，它們彼此具有有限的生理學相互作用。視網膜位于玻璃體腔的后部，且受鞏膜保護不受外部影響，所述鞏膜是眼睛的白色的、韌性的、不滲透性壁。脈絡膜血流是運載物質到脈絡膜的常用方法，且需要例如口服或靜脈內施用藥物。大多數藥物不可通過滴眼劑或在眼睛附近的儲庫(depot)遞送至脈絡膜。一些藥物已經通過注射進眼睛的玻璃體腔而遞送至視網膜且因此遞送至脈絡膜。以容易應用的局部眼制劑如滴眼劑來治療眼后(眼睛后部)疾病仍為未解決的問題。

VEGF(血管內皮生長因子)是在正常血管發育中以及在腫瘤和經歷異常血管生成的其它組織中的血管發育中的一種關鍵的細胞因子，且似乎在CNV形成的發病機制中起核心作用(Expert?Opin.?Ther.?Patents?(2010),?20(1),?103-118,?Expert?Opin.?Ther.?Patents?(2009),?18(10),?1573-1580,?J.?Clin.?Invest.?(2010),?120(9),?3033-3041,?J.?Cell.?Physiol.?(2008),?216,?29-37,??New?Engl.?J.?Med.?2006,?355,?1474-1485,?WO?2010/127029,?WO?2007/064752)。描述了阻斷VEGF的作用的藥物用于治療濕性AMD，諸如適體如培加尼布(pegaptanib)?(New?Engl.?J.?Med.?2004,?351,?2805-2816)，或VEGF抗體如雷珠單抗(ranibizumab)?(New?Engl.?J.?Med.?2006,?355,?1419-1431)或貝伐珠單抗(bevacizumab)?(Ophthalmology,?2006,?113,?363-372)。但是，所述藥物必須通過注射到眼睛玻璃體內來施用。描述了也是VEGF抑制劑的索拉非尼通過口服施用來治療CNV(Clinical?and?Experimental?Ophthalmology,?2010,?38,?718-726)。WO?2006/133411描述了通過局部施用脂質體制劑用于治療CNV的化合物。WO?2007/076358、US2006257487描述了用于局部施用的水性眼科制劑。WO?2008/27341描述了用于局部施用給眼睛的乳劑。WO?2011/113855描述了用于治療眼前部疾病的局部滴眼劑制劑，其含有不同藥物和作為載體的半氟代烷烴。