[發明專利]高度純的吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮和吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮及其制備方法

在審

• 申請號: 201380032886.1
• 申請日: 2013-03-07
• 公開（公告）號: CN104379144A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 大山讓;中村嘉孝
• 申請（專利權）人: 艾科爾公司
• 主分類號: A61K31/473
• 分類號: A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李志強;劉力

1.?一種用于制備高度純的吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮或高度純的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮或它們的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、非對映異構體或多晶型的方法，所述方法包括：

(a)?在有機溶劑中溶解吡咯并喹啉基-氧代乙酸甲酯和乙酰胺，以形成溶液；

(b)?將(a)中的溶液加入到堿中；和

(c)?使吡咯并喹啉基-氧代乙酸甲酯和乙酰胺反應，

其中制備所述高度純的吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮或高度純的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮或它們的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、非對映異構體或多晶型。

2.?權利要求1的方法，其中所述有機溶劑為醚、烴或酰胺。

3.?權利要求1的方法，其中所述有機溶劑為醚。

4.?權利要求1的方法，其中所述有機溶劑為二甲基醚、乙醚、四氫呋喃、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

5.?權利要求1的方法，其中所述有機溶劑為四氫呋喃。

6.?權利要求1的方法，其中所述堿為無機堿或金屬堿。

7.?權利要求1的方法，其中所述堿為金屬氫氧化物或金屬醇化物。

8.?權利要求1的方法，其中所述堿為金屬醇化物。

9.?權利要求1的方法，其中所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉或二異丙基酰胺鋰。

10.?權利要求1的方法，其中所述堿為叔丁醇鉀。

11.?權利要求1的方法，其中所述堿溶解或懸浮于有機溶劑中。

12.?權利要求11的方法，其中所述有機溶劑為醚、烴或酰胺。

13.?權利要求11的方法，其中所述有機溶劑為醚。

14.?權利要求11的方法，其中所述有機溶劑為四氫呋喃。

15.?權利要求1的方法，其中乙酰胺的量與吡咯并喹啉基-氧代乙酸甲酯的量之間的比率為0.5-2.0。

16.?權利要求1的方法，其中堿的量與吡咯并喹啉基-氧代乙酸甲酯的量之間的比率為1.0-10。

17.?權利要求1的方法，其中在(c)中的反應的溫度為10-65℃。

18.?權利要求1的方法，所述方法還包括步驟(d)：將吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮還原為吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮。

19.?權利要求1的方法，其中所述吡咯并喹啉基-氧代乙酸甲酯為5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基-氧代乙酸甲酯。

20.?權利要求1的方法，其中所述乙酰胺為吲哚-3-乙酰胺。

21.?權利要求1的方法，其中所述吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮為3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮。

22.?權利要求1的方法，其中所述吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮為3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮。

23.?權利要求22的方法，其中所述3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮為(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮。

24.?一種通過權利要求1的方法制備的吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮，其包含少于30%的吡咯并喹啉基-氧代乙酰胺或低聚副產物或它們的組合。

25.?一種通過權利要求1的方法制備的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮，其包含少于30%的吡咯并喹啉基-氧代乙酰胺或低聚副產物或它們的組合。