[發明專利]嘌呤類似物的環丙烷羧酸酯

有效

• 申請號: 201380032742.6
• 申請日: 2013-04-02
• 公開（公告）號: CN104394868A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 陳基旺;賴信羽;張佩德
• 申請（專利權）人: 安基生技制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/522
• 分類號: A61K31/522
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;張皓

技術領域

本發明主要涉及更昔洛韋(ganciclovir)環丙烷羧酸酯衍生物和中間產物，及其制備方法和用途。

背景技術

美國專利第4162328號公開了用作殺蟲劑的環丙烷羧酸酯。美國專利第7846937號公開了合成嘌呤核苷類似物(acyclovir)的環丙烷羧酸酯。Majumdar等人公開了二肽單酯更昔洛韋(ganciclovir)前體藥物，其中，Val-Val-GCV顯示出優異的角膜透過性和化學穩定性、高度的水溶性，且對單純性皰疹1型病毒(HSV-1)具有強效的體內抗病毒活性(Ocul?Pharmacol?Ther.2005；21(6):463-74)。

發明內容

一方面，本發明涉及一種具有以下結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前體藥物或代謝產物，

其中，R_x和R_z各自獨立地為氫或(C₁-C₆)烷基；以及

R_y為氫、(C₁-C₆)烷基、鹵代(C₁-C₆)烷基、(C₆-C₁₈)芳基、鹵代(C₆-C₁₈)芳基或(C₃-C₁₈)雜芳基。

在本發明的一種實施方式中，R_x和R_z各自獨立地為氫或甲基，R_y為氫、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。

在本發明的另一種實施方式中，R_x和R_z各自獨立地為氫，R_y為氫、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。

在本發明的另一種實施方式中，R_x為甲基，R_y和R_z各自獨立地為氫。

在本發明的另一種實施方式中，R_x為氫，R_y和R_z各自獨立地為甲基。

在本發明的另一種實施方式中，所述化合物選自1-胺基-環丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基甲氧基)-3-羥基丙酯、1-胺基-2-(4-溴-苯基)-環丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氫–嘌呤-9-基甲氧基)-3-羥基丙酯、1-胺基-2-苯基-環丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基甲氧基)-3-羥基丙酯、1-胺基-2-甲基-環丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氫–嘌呤-9-基甲氧基)-3-羥基丙酯、1-胺基-2-三氟甲基-環丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基甲氧基)-3-羥基丙酯、1-胺基-2-呋喃-2-基-環丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氫–嘌呤-9-基甲氧基)-3-羥基丙酯和1-胺基-2-吡啶-2-基-環丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氫–嘌呤-9-基甲氧基)-3-羥基丙酯。

在本發明的另一種實施方式中，所述化合物為1-甲胺基-環丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基甲氧基)-3-羥基丙酯。

在本發明的另一種實施方式中，所述化合物為1-胺基-2,2-二甲基-環丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基甲氧基)-3-羥基丙酯。

另一方面，本發明涉及一種組合物，其包含：前述化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前體藥物或代謝產物，以及藥學上可接受的載體或基質。

又一方面，本發明涉及一種制備如權利要求1所要求保護的化合物方法，該方法包括：

(1)使化學式(W)的化合物

與二甲基甲酰胺/二甲基乙酰胺的混合物反應以獲得化學式(X)的化合物

(2)使化學式(X)的化合物與化學式(Y)的化合物反應