[發(fā)明專利]去乙基胺碘酮組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380031630.9
• 申請(qǐng)日: 2013-06-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104363906B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安德拉什·瓦羅;彼得·馬久什;伊什特萬(wàn)·巴澤科;喬治·菲爾克;諾伯特·約斯特;伊什特萬(wàn)·萊普蘭;安妮塔·茲特科夫-伊萬(wàn)諾夫;拉斯洛·維萊格;諾伯特·布札斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 賽格德大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/343
• 分類號(hào): A61K31/343;A61K9/00;A61K9/06
• 代理公司: 北京中博世達(dá)專利商標(biāo)代理有限公司11274
• 代理人: 申健

本發(fā)明涉及一種選自由去乙基胺碘酮及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物組成的群組的化合物，以及包括所述化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、介質(zhì)或載體的藥物組合物，用于心房顫動(dòng)的治療和預(yù)防。

包括心臟性猝死和中風(fēng)的心血管疾病是工業(yè)化國(guó)家死亡率的主要原因。最嚴(yán)重的室性心律失常——心室顫動(dòng)(VF)——每年在美國(guó)導(dǎo)致300000多人死亡。心房顫動(dòng)(AF)是最常見(jiàn)的一種心律失常實(shí)體，在老年(60-65歲)人口中發(fā)病率為2-5％。此外，AF經(jīng)常引起危險(xiǎn)的或威脅生命的包括VF的室性心律失常并且也有助于中風(fēng)的發(fā)病機(jī)理。目前，包括AF的心律失常的藥物治療并不令人滿意，因?yàn)榭捎玫乃幬镆床荒芎芎玫乜刂菩穆墒С＃匆l(fā)嚴(yán)重的副作用。因此，對(duì)于安全且有效的新藥以治療AF和一般性心律失常的需求日益上升。

慢性(chronic)的胺碘酮(AMIO)應(yīng)用是抗?fàn)嶢F和心律失常的最有效的藥物治療，具有比其他當(dāng)前使用的抗心律失常藥更小的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)(寒川(Shinagawa)等，2003；瑞文(Ravens)，2010)。然而，AMIO——具有非常復(fù)雜的抑制心臟鈉、鈣、鉀電流和β腎上腺素能受體的行動(dòng)模式——也產(chǎn)生如肺纖維化、肝毒性、光照性皮膚病、角膜沉積等嚴(yán)重的心外副作用，這極大地限制了它的臨床使用(蒂斯代爾(Tisdale)等，1995)。AMIO的緩慢消除(血漿半衰期：40-80天)導(dǎo)致藥物累積在身體的不同組織，這支持了AMIO的毒理作用。眾所周知，在慢性的AMIO治療期間，電生理活性胺碘酮代謝物去乙基胺碘酮(DEA)出現(xiàn)在血漿和包括心臟的組織中(弗拉納根(Flanagan)等，1982；奈特爾(Nattel)等，1986)。因?yàn)锳MIO和DEA都含有碘，他們很可能抑制和干擾(史(Shi)等，2008；范貝維倫(van Beeren)等，1995；范貝維倫等，1999；萊瑟姆(Latham)等，1987)心臟甲狀腺受體并部分地通過(guò)這種機(jī)制發(fā)揮其抗心律失常的作用。早先有報(bào)道稱DEA比AMIO具有更高的結(jié)合至心臟甲狀腺受體的親和力(vanBeeren等，1995；萊瑟姆等，1987)。

由先前發(fā)表的作品已知的是，DEA在單次急性應(yīng)用之后具有與AMIO相似的心臟的電生理學(xué)作用和心室的抗心律失常作用(奈特爾等，1986；塔吉克(Talajic)等，1987；沃爾(Varró)等，1987；奈特爾等，1988)。

明顯的是，對(duì)于心房顫動(dòng)的更安全、有效的治療具有長(zhǎng)期需求。

本發(fā)明的發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)了DEA的慢性給藥能夠被用于預(yù)防和/或廢止心房顫動(dòng)(AF)。現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有公開(kāi)慢性DEA治療會(huì)被用于AF；在目前技術(shù)階段最接近的發(fā)現(xiàn)可能被認(rèn)為是加藤(Kato)(1998)的研究，顯示了慢性DEA給藥引發(fā)了在兔子心房中相比于其母體化合物AMIO相似的電生理活動(dòng)。然而，這一發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明沒(méi)有實(shí)際關(guān)聯(lián)，因?yàn)橥米拥男呐K動(dòng)作電位與狗和人類的心臟動(dòng)作電位相比，由截然不同的跨膜離子通道控制(王(Wang)等，1995；王等，1999)，因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員不會(huì)有合理地期望成功地僅僅遵循這些結(jié)果并得出本發(fā)明。此外，這一研究沒(méi)有報(bào)道或暗示這一相似的電生理行為將導(dǎo)致任何顯著的包括AF的心臟心律失常的慢性作用，這是本發(fā)明的必要特征。另一方面，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能基于他的嘗試根據(jù)DEA的急性作用在現(xiàn)有技術(shù)之上創(chuàng)建本發(fā)明，因?yàn)樗辉谑倚孕穆墒С６鴽](méi)有在AF中被報(bào)道(周(Zhou)等，1998)。

相應(yīng)地，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括選自由去乙基胺碘酮及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物組成的群組的化合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑、介質(zhì)和/或載體。

在進(jìn)一步的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了所述藥物組合物用于心房顫動(dòng)的治療和預(yù)防。

顯然的是，沒(méi)有現(xiàn)有技術(shù)文件公開(kāi)包括任何形式DEA的藥物組合物。相似地，也沒(méi)有暗示它用于心房顫動(dòng)的治療。

包德曼(Bolderman)等通過(guò)局部心外膜應(yīng)用抵制術(shù)后房性心律失常，研究了AMIO的作用。在這一研究中，作者聲稱胺碘酮在活性位點(diǎn)具有相對(duì)較高的濃度，例如，在心房而不是在包括心臟心室的其他身體部分中具有相對(duì)較高的濃度。這一調(diào)整的原因是為了減少AMIO的系統(tǒng)副作用，但結(jié)果是生成非常少(少于3個(gè)數(shù)量級(jí))的代謝物(DEA)。這一關(guān)系和目標(biāo)本身明顯地示出包德曼等甚至沒(méi)有考慮DEA可能/可以在心房或身體中具有作用的可能性，因?yàn)樗谛姆亢蜕眢w中的濃度是微不足道的。因此，包德曼等的發(fā)現(xiàn)沒(méi)有預(yù)料到當(dāng)DEA或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物被慢性給藥時(shí)，可用于心房顫動(dòng)的治療和預(yù)防，并且顯然地教導(dǎo)遠(yuǎn)離本發(fā)明。