[發明專利]穩定的培西加南配方

有效

• 申請號: 201380031162.5
• 申請日: 2013-06-10
• 公開（公告）號: CN104602762B
• 公開（公告）日: 2017-04-05
• 發明（設計）人: N·德賽
• 申請（專利權）人: 帝普休姆制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K47/26;A61K47/22;A61P17/02
• 代理公司: 上海市華誠律師事務所31210
• 代理人: 湯國華

技術領域

本發明提供了一種培西加南的局部配方，其中，所述培西加南在長時間保存之后仍能保持化學和物理性質穩定；以及提供制備所述配方的方法。

背景技術

傷口治療中最引人關注的是感染。被感染的傷口會推遲傷口愈合過程和延長住院治療時間。傷口感染往往會導致繼發感染、截肢甚至死亡。耐抗生素細菌的蔓延對于傷口感染的治療是一個特別嚴重的問題。事實上，通過廣泛的長期使用，大多數抗生素實際上形成了抗藥菌。

容易被感染的一種傷口類型是與糖尿病有關的傷口，包括糖尿病足部潰瘍、以及在糖尿病人易患的慢性傷口。由糖尿病并發癥導致的傷口是非常普遍的。糖尿病涉及周圍神經病，它會增加感染傷口不能被系統的抗生素治療治愈的幾率。可能需要經過數月才能使得潰瘍痊愈，這使得病人有再次感染和出現新感染的風險，包括骨感染(骨髓炎)和/或進行性壞疽的風險。在發達國家，一般而言，糖尿病，特別是糖尿病足部感染是導致非創傷性截肢的主要原因；足部潰瘍是目前導致糖尿病相關疾病住院治療的最常見原因。因此，傷口感染是對于病人和醫療系統的主要負擔。

系統性抗生素治療常用于治療傷口感染。然而，系統療法經常導致若干種副作用，特別是對于腎臟和肝功能受損的糖尿病患者。此外，由于傷口部位供血受損，系統療法也常常導致組織滲透不足。大多數常用的系統抗生素因過度使用都形成了耐藥菌。因此，將抗生素制劑遞送到傷口的給藥途徑經常優選有效的局部治療。

培西加南是一種用于局部給藥的廣譜抗菌肽。它對經常感染皮膚和軟組織的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物具有抗微生物活性。由于培西加南的作用機理的結果，它具有誘導耐藥性可能性低和現存治療性抗生素沒有交叉耐藥性的優點。然而，很難配制穩定的局部用藥型培西加南組合物，并且目前也沒有這種產品。

由于它們表現出化學性質不穩定、具有多種構象、傾向于自我結合以及同樣表現出復雜的物理性質不穩定，尤其是在局部給藥劑型中，人們往往試圖將肽制成配方。化學和物理學性質的穩定性對于有效的和商業化的制藥配方都是非常關鍵的。不穩定的配方導致效力減少、質量和病人依從性差。尤其是在局部配方中，其在容器中長期保存后，當應用于皮膚時必須要保持穩定。因此，仍然存在培西加南局部給藥制劑的需求，該劑型能夠為傷口感染提供有效的治療，并且該劑型經過長期保存后仍然保持化學性質和物理性質穩定。

發明內容

總結

本發明克服了上述問題，并通過提供一種穩定的用于局部給藥的培西加南配方推進了現有技術。本發明的配方同時增加了長時期的化學穩定性和物理穩定性。

同樣地，在一個實施方式中，本發明提供了一種包含培西加南或其酸加成鹽的局部配方，包含HLB值在大約12至大約17之間的第一親水型表面活性劑和HLB值在大約3.5至大約5.5之間的第二疏水型表面活性劑，其中，所述第一親水型表面活性劑和第二疏水型表面活性劑占配方的大約1.5％w/w至大約5.0％w/w，并且第一親水型表面活性劑和第二疏水型表面活性劑之間的重量比使得混合HLB值在大約12.5至大約14.5之間。

優選地，第一親水型表面活性劑的HLB值在大約13至大約16之間，更優選地，第一親水型表面活性劑的HLB值為14.9。優選地，第二疏水型表面活性劑的HLB值在大約3.5至大約5.5之間，更優選地，第二疏水型表面活性劑的HLB值為4.7。

優選地，第一親水型和第二疏水型表面活性劑占配方的大約2％w/w至大約4.5％w/w。更優選地，第一親水型和第二疏水型表面活性劑占配方的大約3.5％w/w。

優選地，第一親水型和第二疏水型表面活性劑混合HLB值在大約12.5至大約14.5之間。更優選地，第一親水型和第二疏水型表面活性劑混合HLB值在大約13.6。同樣優選地，第一疏水型表面活性劑和第二疏水型表面活性混合HLB值為14.4。

優選地，第一親水型表面活性劑是吐溫(Tween)60，第二疏水型表面活性劑是Span60。

在另外一個實施方式中，所述穩定的局部配方可包含1.05(％w/w)的培西加南醋酸鹽；20.0(％w/w)的丙二醇；0.1(％w/w)的EDTA；7.5(％w/w)的硬脂醇；2.0(％w/w)的鯨蠟醇；1.0(％w/w)的肉豆蔻酸異丙酯；0.1(％w/w)的BHT；0.43(％w/w)的Span?60；3.07(％w/w)吐溫60；0.1(％w/w)的吐溫80和(適量的)醋酸鈉緩沖液。