[發明專利]血液處理用分離膜以及安裝有該膜的血液處理器

有效

• 申請號: 201380030872.6
• 申請日: 2013-06-11
• 公開（公告）號: CN104363933B
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發明（設計）人: 一貴浩;小泉智德;服部真貴子;坂部輝御
• 申請（專利權）人: 旭化成醫療株式會社
• 主分類號: A61M1/18
• 分類號: A61M1/18;B01D69/02;B01D69/08;B01D69/12;B01D71/08;B01D71/38;B01D71/44;B01D71/68;D01D5/24;A61K35/14;A61P7/08
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙)11277
• 代理人: 劉新宇,李茂家

技術領域

本發明涉及血液處理用分離膜以及安裝有該膜的血液處理器。

背景技術

在體外循環療法中，廣泛使用了利用選擇性分離膜的中空纖維膜型血液處理器。例如，在針對慢性腎衰竭患者的維持療法即血液透析中，在針對急性腎衰竭或敗血癥等重病患者的急性血液凈化療法即持續血液過濾、持續血液過濾透析、持續血液透析等中，另外，在開放式心臟手術中對血液供氧或血漿分離等中，使用了中空纖維膜型血液處理器。

這些用途中，作為中空纖維膜，要求機械強度或化學穩定性優異、另外容易控制透過性能且溶出物少、與生物體成分的相互作用少、相對于生物體是安全的。

近年來，從機械強度、化學穩定性、透過性能的控制性的觀點出發，由聚砜系樹脂形成的選擇性分離膜正在急速普及。聚砜系樹脂是疏水性高分子，因此直接使用時膜表面的親水性顯著不足、血液相容性差、與血液成分發生相互作用，還容易發生血液的凝固等，進而透過性能容易因蛋白成分的吸附而劣化。

因而，為了彌補這些缺點，還研究了通過在聚砜系樹脂等疏水性高分子的基礎上含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙二醇等親水性高分子，從而對選擇性分離膜賦予血液相容性。例如已知如下方法：通過使用將疏水性高分子與親水性高分子共混而成的紡絲原液來進行制膜，提高膜的親水性、提高血液相容性的方法；利用干濕式制膜的工序使用含親水性高分子的中空內液進行制膜并干燥或使制造的膜接觸含親水性高分子的溶液，然后進行干燥，從而覆蓋親水性高分子、賦予血液相容性的方法等。

專利文獻1～3中公開了膜表面的親水性高分子的存在量，但并未提及親水性高分子的存在狀態。

在體外循環療法中，由于使血液處理器中的選擇性分離膜直接接觸血液來使用，因此需要在使用前對選擇性分離膜進行滅菌處理。

在滅菌處理中使用了環氧乙烷氣體、高壓蒸汽、輻射線等，對于環氧乙烷氣體滅菌、高壓蒸汽滅菌而言，存在由殘留氣體導致的過敏或滅菌裝置的處理能力、材料的熱變形等問題，γ射線、電子射線等輻射線滅菌正在成為主流。

另一方面，由于處理性、在寒冷地區保管時的凍結問題等，作為血液處理器，干式制品逐漸成為主流，在基于輻射線的滅菌工序中，由于發生自由基，會產生親水性高分子的交聯反應或分解，進而發生氧化劣化等，導致膜原材料引起變性，成為血液相容性降低、溶出物增加的原因。

作為防止這樣的膜原材料劣化的方法，在血液處理器不是干式制品的情況下，專利文獻4中公開了通過向膜組件填充抗氧化劑溶液來進行γ射線滅菌從而防止膜的氧化劣化的方法、專利文獻5中公開了通過填充pH緩沖液或堿水溶液進行滅菌從而抑制填充液的氧化的方法。

另一方面，關于干式制品，專利文獻6中公開了將滅菌時的氧濃度控制在0.001％以上且0.1％以下的方法。然而，在專利文獻6的技術中，需要將包裝袋內用非活性氣體進行置換來滅菌或者向包裝袋內封入脫氧劑并在經過一定時間后進行滅菌等，即使氧濃度僅略微地超過0.1％，進行輻射線滅菌時就無法表現出充分的血液相容性。

非專利文獻1中，針對聚(2-甲氧基乙基丙烯酸酯)(PMEA)等高分子材料中包含的水的狀態和生物相容性，報告有“生物界面中進行了組織化的水分子的功能(バイオインターフェイスにおいて組織化された水分子の機能)”。

根據非專利文獻1，在通常的高分子材料中包含水時，高分子中的水被分為：(1)由于與高分子的強烈相互作用，即使在-100℃下也不會凍結的“非凍結水”和(2)在0℃下會溶解但與高分子或非凍結水發生微弱的相互作用的“自由水”，在生物相容性優異的高分子中，還存在(3)在升溫過程中以低于0℃的溫度發生凍結且與高分子或非凍結水發生中間的相互作用的“中間水”。并且，生物相容性差的高分子中不存在“中間水”。

另外，非專利文獻1中公開了會啟示出結果：高分子中的水存在“中間水”與高分子表現出優異的生物相容性之間存在密切的關系。

并且，作為“中間水”會影響高分子的生物相容性的機理，考慮以下。

“自由水”會與不和高分子發生相互作用的全部水即重力水(bulk water)自由地交換，因此不會起到覆蓋高分子材料表面的作用，“非凍結水”由于與高分子材料的強烈相互作用而以覆蓋高分子材料表面的方式存在。然而，“非凍結水”與在血液中形成水合殼而穩定化的蛋白質等生物體成分的水合殼自身發生相互作用，從而破壞水合殼的結構。由于水合殼被破壞，生物體成分會吸附于高分子材料表面等。因此，使用僅存在“自由水”和“非凍結水”的一般的高分子材料時，生物體成分將高分子材料表面識別為異物，成為免疫反應的起因。