[發(fā)明專(zhuān)利]包含有機(jī)稀釋劑和纖維素醚的組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380030562.4
• 申請(qǐng)日: 2013-04-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104364329A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·阿登;R·L·薩姆勒;M·布拉克哈根;N·S·格拉斯曼;O·彼得曼;S·J·紀(jì)堯多
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): C09D101/28
• 分類(lèi)號(hào): C09D101/28;A61K9/08;A61K47/38;C08L1/28;C08B11/20;C08B11/193;A61J3/10;A61J3/07;A61J3/06;A61K9/50;A61K9/48;A61K9/28;A61K9/14
• 代理公司: 北京市嘉元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11484
• 代理人: 劉彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含有機(jī)稀釋劑和纖維素醚的液體組合物，并且涉及活性成分在纖維素醚中的固體分散體。

背景技術(shù)

大量目前已知的藥劑在水中具有低溶解度，因此需要復(fù)雜的技術(shù)來(lái)制備劑型。大量研究致力于使用制藥可接受的水溶性聚合物與具有低水中溶解度的藥劑的組合。使用水溶性聚合物旨在降低藥劑的結(jié)晶度，從而使溶解藥劑所必需的活化能最低，以及旨在建立藥劑分子周?chē)挠H水環(huán)境，從而改善藥劑本身的溶解度以增加其生物利用度，即，其被個(gè)體攝入后由個(gè)體的體內(nèi)吸收率。但是，將水溶性聚合物與具有低水中溶解度的藥劑簡(jiǎn)單共混通常不會(huì)降低藥劑的結(jié)晶度。

G.Van?den?Mooter的“The?use?of?amorphous?solid?dispersions:A?formulation?strategy?to?overcome?poor?solubility?and?dissolution?rate”，Drug?Discov?Today:Technol(2011)，doi:10.1016/j.ddtec.2011.10.002，討論了制備無(wú)定形固體分散體以通過(guò)改善溶解性差的藥劑的溶解速率和程度來(lái)提高它們的生物利用度。兩種最常用的制備無(wú)定形固體分散體的方法據(jù)說(shuō)是噴霧干燥和熱熔擠出。前一種方法起始于藥劑和載體在常用有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的溶液。該溶液使用噴嘴霧化，然后將溶劑快速蒸發(fā)(數(shù)量級(jí)為毫秒)。極快的溶劑蒸發(fā)有助于形成固體分散體的無(wú)定形狀態(tài)。

Dallas?B.Warren等人(Journal?of?Drug?Targeting，2010；18(10):704–731)已經(jīng)研究了使用水溶性纖維素醚作為聚合物沉淀抑制劑以改善水中溶解度差的藥劑的吸收率，所述纖維素醚例如為羧基甲基纖維素(CMC)，甲基纖維素(MC)，羥基乙基纖維素(HEC)，和羥基丙基甲基纖維素(HPMC)。

S.L.Raghavan等人(International?Journal?of?Pharmaceutics?212(2001)213–221)已經(jīng)研究了羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG400)對(duì)醋酸氫化可的松(HA)的結(jié)晶的影響。

國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO?01/85135公開(kāi)了含伊曲康唑(itraconazole)的藥物組合物，其通過(guò)將溶液噴霧干燥獲得，在該溶液中伊曲康唑和與pH無(wú)關(guān)的水溶性聚合物溶解于溶劑中。WO?01/85135教導(dǎo)了將伊曲康唑與水溶性聚合物噴霧干燥可改善伊曲康唑在水中的溶解度及其藥學(xué)功效。在其它水溶性聚合物中，WO?01/85135提出使用纖維素衍生物，例如甲基纖維素，乙基纖維素，羥基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基乙基甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羧基甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉，和羧基甲基乙基纖維素。據(jù)說(shuō)甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、和羥基丙基纖維素可顯著增加伊曲康唑的水中溶解度。

國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO2008/047201公開(kāi)了固體分散體，其包含水溶性差的可電離的藥劑、陽(yáng)離子物質(zhì)、和分散體聚合物例如羥基丙基甲基纖維素(HPMC)。根據(jù)實(shí)施例，將藥劑和HPMC(E3?Prem?LV；購(gòu)自The?Dow?Chemical?Company，Midland，MI)與水和甲醇混合以形成噴霧溶液。制備了藥劑在HPMC中的固體噴霧干燥的分散體。

鑒于水溶性差的藥劑的高度重要性和較大的數(shù)目，本發(fā)明的目的是提供新型的液體組合物，其包含有機(jī)稀釋劑和纖維素醚，其中活性成分例如水溶性差的藥劑可以混入到該組合物中，并且可以將該液體組合物噴霧干燥以制得活性成分在纖維素醚中的固體分散體。本發(fā)明的優(yōu)選目的是提供新型液體組合物，由該組合物可以制備活性成分在纖維素醚中改善的噴霧干燥的固體分散體。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選目的是尋找活性成分在纖維素醚中的新型固體分散體，其能夠?qū)⒒钚猿煞值乃芙舛雀纳频奖纫阎u基丙基甲基纖維素大的程度。

發(fā)明內(nèi)容

已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，活性成分的水中溶解度可以如下顯著改善：提供活性成分在纖維素醚中的固體分散體，如果選擇纖維素醚，其中醚取代基具有特定的分布模式。

因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是液體組合物，其包含有機(jī)稀釋劑和至少一種纖維素醚，所述纖維素醚具有由1-4個(gè)連接基連接的葡糖酐單元并且具有甲基、羥基烷基、和任選的不同于甲基的烷基作為取代基，使得

葡糖酐單元的羥基由甲基取代，使得

s23/s26為0.29或更小，