[發(fā)明專利]5-[5-苯基-4-(吡啶-2-基甲氨基)喹唑啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺的氨基磷酸前藥

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380030478.2
• 申請(qǐng)日: 2013-06-10
• 公開（公告）號(hào): CN104350048A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J.S.瓦里爾;N.D.亞達(dá)夫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 百時(shí)美施貴寶公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;C07F9/6558
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;林森

本公開的領(lǐng)域

本公開一般涉及前藥且更具體地說涉及氨基磷酸前藥、其組合物及在治療和預(yù)防心律失常、I_Kur-相關(guān)病癥及其它由離子通道功能所介導(dǎo)的病癥中使用此類化合物的方法。

本公開的背景

心房顫動(dòng)(AF)是最常見類型的心律失常且通常在診斷脈搏時(shí)經(jīng)臨床上識(shí)別且可用心電圖(ECG)進(jìn)一步確認(rèn)。AF引起心源性腦栓塞，其因此被認(rèn)為是極大地影響重要的預(yù)后及生活質(zhì)量的心律失常。已知AF的發(fā)作隨年齡而增加，且反復(fù)地AF中風(fēng)導(dǎo)致慢性AF?(The?Journal?of?American?Medical?Association,?285:2370-2375?(2001)及Circulation,?114:119-123(2006))。

心臟復(fù)極化過程受幾個(gè)外向電流的調(diào)節(jié)，其中認(rèn)為超速延遲整流鉀電流(IKur)起主要作用。該電流不存在于心室中且因此代表選擇性地調(diào)節(jié)心房中動(dòng)作電位(AP)的適宜標(biāo)靶(Wang.?Z等，人心房心肌細(xì)胞中的持續(xù)的復(fù)極化誘導(dǎo)的外向電流：一種類似于K_v1.5的克隆通道電流的新的延遲整流K⁺電流的證據(jù)(Sustained?depolarization-induced?outward?current?in?human?atrial?myocytes:?evidence?for?a?novel?delayed?rectifier?K⁺?current?similar?to?K_v1.5?cloned?channels?currents),?Circ?Res.,?73:1061-1076(1993);?Courtemanche,?M等,?藥物治療和心房顫動(dòng)誘導(dǎo)的電重構(gòu)的離子標(biāo)靶：來自數(shù)學(xué)模型的觀察(Ionic?targets?for?drug?therapy?and?atrial-fibrillation-induced?electrical?remodeling:?insights?from?a?mathematical?model),?Cardiovasc?Res.,?42:477-489(1999)；及Nattel,?S.,?50年來關(guān)于心房顫動(dòng)的新觀念(New?ideas?about?atrial?fibrillation?50?years?on),?Nature,?415:219-226(2002))。

認(rèn)為超速激活延遲整流K⁺電流(I_Kur)代表克隆鉀通道特定K_v1.5的天然對(duì)應(yīng)物(counterpart)，且盡管其存在于人類心房中，但其表現(xiàn)出在人類心室中缺失。此外，由于其迅速活化及有限的緩慢失活，認(rèn)為I_Kur顯著地促進(jìn)人類心房的復(fù)極化。因此，I_Kur的特異性阻滯劑(其是一種阻斷K_v1.5的化合物)將通過延緩人類心房的復(fù)極化同時(shí)不引起心室復(fù)極化的延遲來延長(zhǎng)不應(yīng)性，以克服源自其它化合物的缺點(diǎn)，心室復(fù)極化的延遲是在去極化后的致心律失常性及用目前III類抗心律失常劑治療期間所觀察到的獲得性長(zhǎng)QT綜合征的基礎(chǔ)。用于預(yù)防和治療AF的經(jīng)改良藥物應(yīng)延長(zhǎng)心房不應(yīng)期及維持正常竇性心率而不影響心室。

PCT公布號(hào)WO?2011/028741?A1公開可用作鉀通道功能的抑制劑的化合物，所述化合物用于治療和預(yù)防心律失常、I_Kur-相關(guān)病癥。此PCT公布的內(nèi)容以引用方式結(jié)合到本文中。

I_Kur抑制劑化合物可顯示pH-依賴性溶解度及pH-依賴性生物利用度。為在同時(shí)利用胃酸抑制療法的患者中減輕生物利用度降低的長(zhǎng)期可發(fā)展性風(fēng)險(xiǎn)，獲得將減輕該性質(zhì)的前藥將是理想的。

前藥是給予患者時(shí)在體內(nèi)重新生成各個(gè)母體分子的新化學(xué)實(shí)體。前藥策略或方法可用以明顯地增強(qiáng)藥物的性質(zhì)或克服藥物的醫(yī)藥或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)中的固有缺陷。各種形式的前藥為本領(lǐng)域熟知的且闡述于：

a)?Wermuth,?C.G等，藥物化學(xué)實(shí)踐(The?Practice?of?Medicinal?Chemistry),?第31章,?Academic?Press?(1996);

b)?Bundgaard,?H編輯，前藥設(shè)計(jì)(Design?of?Prodrugs),?Elsevier?(1985);