[發明專利]含有大麻素的顆粒物及其制備方法和含有該顆粒物的口服給藥單元

有效

• 申請號: 201380030415.7
• 申請日: 2013-05-03
• 公開（公告）號: CN104363890B
• 公開（公告）日: 2018-01-26
• 發明（設計）人: J·A·德弗里斯;M·V·費爾南德斯賽德;A·M·埃雷迪亞洛佩斯
• 申請（專利權）人: 回音制藥公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/16;A61K9/20
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司11283
• 代理人: 李婉婉,金迪

技術領域

本發明涉及含有乳糖粒子和結合組分(binding component)的顆粒物，該結合組分含有大麻素(Cannabinoid)和蔗糖脂肪酸單酯。這些顆粒物尤其適合在意在用于經口服給藥的藥劑單元中使用。本發明還提供了一種制備該顆粒物的方法。

背景技術

經口服的藥物物質的生物利用度取決于該藥物活性物質從腸道內環境中穿過腸粘膜的吸收程度。通常疏水性的藥物物質難以從腸道內環境中吸收，主要是因為這些藥物物質在水中的溶解度和/或分散性較低。

此外，所述經口服的藥物物質的生物利用度極大的取決于它們對所謂的首過效應(first pass effect)的敏感性。從腸道吸收的物質，在遍布全身的分布前，必須先通過可能將它們直接代謝的肝臟。這種首過效應取決于物質。對于大麻素來說，在首過過程中從血流中除去超過90％的攝入劑量的實例是已知的。

由此，大麻素的攝取(ingestion)或經口服通常導致較差的生物利用度。

因此，多年來在發展用于大麻素的透粘膜給藥(transmucosal administration)的藥物遞送體系上，尤其是口腔的(buccal)和舌下(sublingual)給藥上，付出了大量的努力。

對于透粘膜給藥來說，較為重要的是，這些物質從遞送體系中快速地釋放進入覆蓋于粘膜表面的水環境中從而使其可以穿過該粘膜以被吸收。尤其是對于水溶性或水分散性差的藥物活性物質來說，主要的挑戰就是制定遞送系統，該遞送系統將會實現在粘膜周圍的液體中快速釋放藥物活性物質從而使得該藥物活性物質能夠被該粘膜有效地吸收。

WO 2008/033024 A2描述了水不溶的藥物活性物質的舌下、口腔或口服給藥的給藥單元。其實施例1描述了利用干法造粒工藝制備含有重量比為1：15的Δ-9-四氫大麻酚(Δ-9-tetrahydrocannabinol)和蔗糖單月桂酸酯的單相微粒(monophasic microgranulate)。該專利申請的實施例3描述了用于直接壓制的片劑粉末(使用了50g從實施例1中獲得的微粒和17g的含有5g乳糖的其他組分)的制備過程，且壓制得到總重量為60mg的7mm片劑。但是該申請并沒有公開經口服給藥。

WO 02/064109 A2描述了一種用于通過粘膜表面給予親脂藥劑的藥物制劑，該制劑含有至少一種親脂藥劑和至少一種自乳化劑，其中該制劑，通過水合作用(upon hydration)，形成含有親脂藥劑的乳劑從而能夠附著到粘膜表面并對該藥劑的釋放進行控制。還描述了凝膠劑(gel)或壓制片(compressed tablet)形式的藥物制劑以使得親脂藥劑可以通過舌下和/或口腔粘膜給藥，其中該片劑或凝膠劑，通過與唾液接觸，形成含有親脂藥劑的乳液而可逆地附著到舌下和/或口腔粘膜。該專利申請的實施例6描述了用于口腔或舌下給藥的片劑的制備過程，通過在乙醇中溶解單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80、抗壞血酸棕櫚酸酯、α-生育酚和THC，將該乙醇溶液噴到由乳糖和可溶性淀粉組成的粉末混合物上，蒸發掉乙醇，在所得顆粒物上撒上滑石粉并壓制為重量為101mg的目標片劑。WO 02/064109 A2針對的是通過舌下和/或口腔粘膜的吸收，因為其規定了該藥劑通過口服，即通過攝取，受到所謂的首過效應的影響將會相當大程度地限制該藥物物質的生物利用度。

WO 2005/004848 A1涉及含有他克莫司(tacrolimus)和具有的親水親脂平衡(hydrophile lipophile balance，HLB)值高于或約等于7的固體表面活性劑的固體分散體。其實施例19描述了他克莫司的固體分散體的制備過程。將他克莫司(30g)溶解于乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物中。并在所得的溶液中，將蔗糖脂肪酸酯(HLB＝9，90g)作為藥物載體分散。將該溶液噴到經流化床造粒機(fluid bed granulator)中液化的乳糖(300g)上，然后干燥。

盡管在開發合適的口腔或舌下透粘膜遞送體系上進行了諸多嘗試，經口服給藥仍然被認為是更為方便的給藥方式。

因此本發明的一個目的在于提供具有改善的生物利用度的的大麻素的經口服遞送的口服給藥單元。

發明內容