[發明專利]用于治療尤文肉瘤家族腫瘤的方法和組合物

有效

• 申請號: 201380030414.2
• 申請日: 2013-04-11
• 公開（公告）號: CN104395288A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 杰弗里·A·托雷斯凱;米爾頓·L·布朗;佩雷爾·N·托索;A·尤倫;Y·孔
• 申請（專利權）人: 喬治城大學
• 主分類號: C07D209/38
• 分類號: C07D209/38;A61K31/404;A61P35/00
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 黃志華;石磊

相關申請

本申請要求2012年4月12日遞交的美國臨時申請序列號為61/623349，標題為“METHODS?AND?COMPOSITIONS?FOR?TREATING?EWINGS?SARCOMA?FAMILY?OF?TUMORS”的權益，其全部內容通過引用并入本文。

關于聯邦贊助R&D的聲明

本發明是利用美國國立衛生研究院授予的NIH資助/合同號R01CA138212和R01CA133662下的政府支持完成。政府具有在本發明中的特定權利。

技術領域

提供與EWS-FLI1蛋白抑制劑相關的化合物、組合物和方法，EWS-FLI1蛋白抑制劑被提供。該化合物在包括尤文肉瘤家族腫瘤的癌癥治療中具有實用性。

背景技術

尤文肉瘤家族腫瘤(Ewing’s?Sarcoma?Family?of?Tumors，ESFT)是高度侵襲性腫瘤，它發生在兒童、青少年和年輕成年人的骨與軟組織中。它們對化療有反應，然而盡管高劑量的化療，仍有75％到80％的已經發展到轉移性ESFT的患者會在五年內死亡(Grier,H.E等，N.Engl.J.Med.348，694-701(2003))。ESFT含有熟知的染色體易位。這使位于22號染色體上的尤文肉瘤(EWS)基因與ets家族基因接合，ets家族基因通常為位于11號染色體上的Friend型白血病插入(FLI)1，t(11：22)導致不同的融合蛋白的表達(Aykut?Uren,Jeffrey?A?Torestsky?Ewing’s?sarcoma?oncoproteins?EWS-FLI1:the?perfect?target?without?a?therapeutic?agent,Future?Oncol.1(4)，521-528(2005))。

體外研究和體內研究已表明，腫瘤蛋白EWS-FLI1的消除導致ESTF細胞系的增殖減少以及腫瘤體積的減小。EWS-FLI1缺乏酶活性，然而，RHA解旋酶A(RHA)增加EWS-FLI1調節的腫瘤發生，因此，在這兩種蛋白之間的蛋白-蛋白互作對維持腫瘤生長是必需的(Hyariye?N?Erkizan等.A?small?molecule?blocking?oncogenic?protein?EWS-FlI1?interacting?with?RHA?helicase?A?inhibits?growth?of?Ewing’s?sarcoma.Nature?Medicine?15(7)750-756(2009))。破壞關鍵蛋白互作的范例在可用于疾病的治療，疾病包括具有類似易位的肉瘤和具有MLL易位的白血病((Helman?LJ,Meltzer?P.Mechanisms?of?sarcoma?development.Nat?Rev?Cancer?2003；3(9):685-94)；以及Pui?CH,Relling?MV,Downing?JR.Acute?lymphoblastic?leukemia.N?Engl?J?Med?2004；350(15):1535-48)。此外，無序蛋白基于它們固有的生化性質可以是優良的治療靶標(Cheng?Y,LeGall?T,Oldfield?CJ,等。Rational?drug?design?via?intrinsically?disordered?protein.Trends?Biotechnol2006；24(10):435-42)。

盡管多年來利用反義RNA和siRNA(小分子干擾RNA)對EWS-FLI1進行體外研究和異種移植研究，迄今為止基于不充分的遞送和穩定性這作為人類療法都是不切實際的。因此，對治療例如ESFT的病癥存在改進的療法的需要。

發明內容

一些實施方式涉及一種化合物，該化合物具有式：

或其藥學上可接受的鹽，

式中，R¹選自氫、C_1-6烷基、一個氨基酸、連接在一起的兩個氨基酸、連接在一起的三個氨基酸、