[發明專利]貝伐單抗組合療法用于治療乳腺癌的血漿生物標志物

在審

• 申請號: 201380030336.6
• 申請日: 2013-06-24
• 公開（公告）號: CN104364655A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: U·克勞澤;N·穆爾;C·帕勞德;S·謝勒;N·懷爾德
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;A61K35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

發明領域

本發明針對用于鑒定哪些診斷有乳腺癌的患者會最多地受益于用包含抗VEGF抗體的抗癌療法治療的方法。

發明背景

血管發生有助于良性和惡性疾病諸如癌癥形成，而且尤其在癌癥中，是原發性腫瘤生長，侵襲和轉移所必需的。為了生長，腫瘤必須進行血管發生轉換。需要血管內皮生長因子(VEGF)來誘導此血管發生轉換。VEGF和VEGF途徑中的基因被視為癌癥進展的重要介導物。VEGF基因家族包括VEGF基因(亦稱為VEGFA)，VEGF的同源物，包括胎盤生長因子(PlGF)，VEGFB，VEGFC，VEGFD，VEGF受體，包括VEGFR-1和VEGFR-2(亦分別稱為FLT1和FLK1/KDR)，VEGF誘導物，包括缺氧可誘導因子HIF1α，HIF2α，和氧傳感器PHD1，PHD2和PHD3。

此途徑在癌細胞生長和轉移中的重要性導致開發出用于癌癥療法的抗血管發生劑。這些療法包括貝伐單抗(bevacizumab)，哌加他尼(pegaptanib)，舒尼替尼(sunitinib)，索拉非尼(sorafenib)和瓦他拉尼(vatalanib)。盡管用血管發生抑制劑諸如貝伐單抗獲得顯著延長的存活，但患者仍然死于癌癥。另外，并非所有患者都響應血管發生抑制劑療法。不響應性的根本機制仍然是未知的。而且，血管發生抑制劑療法與副作用諸如胃腸穿孔，血栓形成，出血，高血壓和蛋白尿有關。

因此，需要確定哪些患者對血管發生抑制劑療法響應得特別好的方法。

發明概述

一項關于涉及血管發生和腫瘤發生的生物標志物的狀態的調查揭示了在乳腺癌患者中，相對于在整個生物標志物患者群體中測定得到的參照水平，E-選擇蛋白、ICAM-1和VEGFR-3的表達水平與改善的治療結局有關。特別地，展現相對于在整個生物標志物患者群體中測定得到的參照水平升高的E-選擇蛋白、ICAM-1和VEGFR-3表達水平的患者響應將貝伐單抗(bevacizumab)添加至曲妥單抗(trastuzumab)和多西他賽(docetaxel)的組合化療表現出延長的無進展存活。

因此，本發明涉及確定診斷有乳腺癌的患者是否對包括將抗VEGF抗體添加至化療方案的抗癌療法敏感的方法，其通過測定患者樣品中選自E-選擇蛋白、ICAM-1和VEGFR-3的至少一種生物標志物的表達水平并將其與參照水平比較來進行。本發明還涉及包含抗VEGF抗體(諸如貝伐單抗)的藥物組合物，其用于治療診斷有乳腺癌且具有相對于參照水平升高的選自E-選擇蛋白、ICAM-1和VEGFR-3的至少一種生物標志物的表達水平的患者。本發明進一步涉及根據患者樣品中選自E-選擇蛋白、ICAM-1和VEGFR-3的至少一種生物標志物的表達水平通過添加抗VEGF抗體(諸如貝伐單抗)改善診斷有乳腺癌的患者中包含化療的抗癌療法的治療效果的方法。

本發明的一個實施方案提供確定診斷有乳腺癌的患者通過包含抗VEGF抗體的抗癌療法來治療是否更加合適或不太合適的體外方法。該方法包括：(a)在自診斷有乳腺癌的患者衍生的樣品中測定選自E-選擇蛋白、ICAM-1和VEGFR-3的至少一種生物標志物的表達水平，并(b)基于依照(a)的表達水平鑒定患者為通過包含抗VEGF抗體的抗癌療法來治療更加合適或不太合適，其中所述生物標志物的表達水平處于或高于參照水平指示患者用抗癌療法來治療更加合適，或者所述生物標志物的表達水平低于參照水平指示患者用抗癌療法來治療不太合適。在一些實施方案中，就無進展存活而言來確定患者通過抗癌療法來治療是否合適。在一些實施方案中，該方法進一步包括用抗癌療法治療患者。在一些實施方案中，所述抗癌療法包含抗VEGF抗體，抗HER2抗體和紫杉烷。在一些實施方案中，所述抗VEGF抗體為貝伐單抗(bevacizumab)。在一些實施方案中，所述抗HER2抗體為曲妥單抗(trastuzumab)。在一些實施方案中，所述紫杉烷為多西他賽(docetaxel)或帕利他賽(paclitaxel)。在一些實施方案中，所述至少一種生物標志物的表達水平為蛋白質表達水平。在一些實施方案中，所述自患者衍生的樣品為血漿樣品。在一些實施方案中，所述至少一種生物標志物為E-選擇蛋白。在一些實施方案中，所述至少一種生物標志物為ICAM-1。在一些實施方案中，所述至少一種生物標志物為VEGFR-3。