[發明專利]用METAP2抑制劑治療下丘腦性肥胖

在審

• 申請號: 201380030295.0
• 申請日: 2013-05-08
• 公開（公告）號: CN104363905A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: J·E·瓦斯
• 申請（專利權）人: 扎夫根股份有限公司
• 主分類號: A61K31/336
• 分類號: A61K31/336;A61P3/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 譚瑋

相關申請案的交叉引用

本申請要求2012年5月8日提交的美國臨時序列號61/644,051的優先權，其據此以引用的方式整體并入。

發明背景

下丘腦性肥胖在繼損傷下丘腦的病變之后或同時發生。這種綜合征特征在于迅速、持續不斷的增重，可能伴有嚴重的食欲過盛。下丘腦性肥胖的增重與一般肥胖增重的不同之處在于即使有熱量限制也會發生。例如，在下丘腦病變之后，患者發展出難以抑制的貪食性食欲過盛。進一步地，下丘腦性肥胖通常對飲食和運動不響應。

下丘腦性肥胖可伴隨對下丘腦能量控制中心的任何損害或其缺損發生。具體而言，在一些腦瘤幸存者，尤其是在兒童時期診斷出的幸存者中，下丘腦性肥胖是不幸的并發癥。據估計，所有顱咽管瘤幸存者中達75％在診斷和治療后發展嚴重肥胖，手術切除腫瘤后體重迅速加速。

下丘腦性肥胖也可伴隨遺傳性綜合征發生，例如在具有瘦蛋白或瘦蛋白受體、CART(可卡因和苯丙胺相關轉錄產物)、POMC(前阿黑皮素原(proopiomelanocorgin))、激素原轉化酶(prophormone?convertase)、MC4R(黑皮質素-4受體)、singleminded?1(在下丘腦中形成視上核和PVN核所必需的轉錄因子)和TrkB突變的患者中。染色體15q11-q33和BBS(Bradet-Biedl綜合征)上父系印跡基因缺失引起的普拉德-威利綜合征(Prader-Willi?syndrome)也可引起下丘腦性肥胖。進一步地，許多精神藥物，例如氯氮平和奧氮平導致下丘腦樣肥胖。

下丘腦通過精確平衡食物攝入量、能量消耗和身體脂肪組織的量調節體重。能量調節牽涉的主要下丘腦區(其在損害時引起下丘腦性肥胖)包括腹內側下丘腦、室旁核、弓狀核和下丘腦外側區。進一步地，來自體內脂肪組織物質(包括瘦蛋白)和來自胃腸道(包括GLP-1、PYY和/或胰腺胰島素/糊精)的信號影響丘腦下部中樞。牽涉任何這些類型信號與下丘腦的相互作用或對下丘腦損害的病癥均可導致病態、下丘腦性肥胖。由于丘腦下部中樞正常穩態功能的破壞發生增重，飽腹感和饑餓失去控制，不能夠調節能量平衡，能量消耗減少，和/或高胰島素血癥并且時常進展為糖尿病。相反，“單純性肥胖”似乎由患者在環境提示、心理/情緒狀態和/或重量調節機制方面的可變性引起。

盡管對下丘腦性肥胖的機制有一定了解，對下丘腦性肥胖的治療仍令人不滿意并且在很大程度上缺乏，部分是因為沒有確立的預防或治療策略。此外，下丘腦性肥胖賦予顯著的發病率和死亡率，例如對照顧這些患者的家族成員嚴重缺乏負面影響。

發明概述

本公開總體上涉及在肥胖或超重患者中治療下丘腦性肥胖的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的MetAP-2抑制劑。本文還提供了在患有下丘腦損傷的患者中，優化減重的方法，包括向所述患者施用一定量的MetAP-2抑制劑。

例如，本文提供了一種恢復或開始顱咽管瘤手術切除或顱咽管瘤放射治療的患者中大體上維持體重或減少增重量的方法，包括施用有效量的MetAP-2抑制劑。

本文還提供了一種在正在治療精神分裂癥或抑郁癥的患者中治療、預防或改善下丘腦性肥胖的方法，包括施用有效量的MetAP-2抑制劑。正在治療精神分裂癥或抑郁癥的此類患者正在或曾施用阿米替林(amitriptyline)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、氯米帕明(clomipramine)、馬普替林(maprotiine)、去甲替林(nortriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、帕羅西汀(paroxetine)、米氮平(mirtazapine)、地昔帕明(deopramine)、異卡波肼(isocarboxazid)、鋰(lithium)、丙戊酸鹽(valproate)、卡馬西平(carbamazapine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzepine)、佐替平(zotepine)、喹硫平(quetiapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利達嗪(thioridazine)、奮乃靜(perphenazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、利培酮(risperidone)、氯噻噸(clopenthioxol)或舒必利(sulpiride)。