[發明專利]用CYLD抑制劑治療中耳炎及其它病狀的組合物和方法

在審

• 申請號: 201380029324.1
• 申請日: 2013-04-09
• 公開（公告）號: CN104379180A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 李建東
• 申請（專利權）人: 佐治亞州立大學研究基金會公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/40;A61K31/44;A61P29/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年4月10日提交的美國臨時申請61/622,486號的提交日的權益。

關于聯邦資助的研究的聲明

本發明在由國家衛生研究所(National?Institutes?of?Health)頒發的許可編號DC005843下在政府支持下完成。政府對本發明具有一定的權利。

技術領域

本發明總體上涉及通過調整在受試者中的炎癥反應，諸如響應病原體或化學刺激劑引起的炎癥反應而治療或預防醫學病狀的方法。更具體地，一方面，本發明涉及用于上調編碼去泛素化酶CYLD(圓柱瘤蛋白(cylindromatosis))的基因的表達或所編碼酶的活性的組合物和方法。在其它方面，本發明特征性描述了調整影響CYLD或受CYLD影響的其它細胞組分的組合物和方法。如下文進一步描述，所述組合物可包含兩種活性劑。

背景技術

炎癥是組織對有害刺激物如病原體、受損細胞或刺激劑以及對機械性創傷、毒素和腫瘤形成的復雜生物反應。炎癥作為宿主對外來物質入侵的防御性反應而出現且分類成急性炎癥或慢性炎癥。急性炎癥為身體對有害刺激物的初始反應且通過增加血漿和白血球從血液到損傷組織的移動來實現。級聯生化事件傳導了涉及局部血管系統、免疫系統和損傷組織內的各種細胞的炎癥反應且使其成熟。慢性(長期)炎癥導致在炎癥部位存在的細胞類型中的漸進性轉變且以組織因炎癥過程同時毀壞和愈合為特征。

過度炎癥或炎癥過程的延長可導致局部組織受損；感染后綜合征，如在纖維化病變中；和風濕性疾病，諸如系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎；或甚至炎癥反應誘發的疾病，諸如各種各樣的糖尿病、動脈硬化、白內障、再灌注損傷和癌癥。

發明內容

本發明部分地基于我們對于包括去泛素化酶CYLD的分子途徑的研究。因此，本發明特征性描述了尤其是表達CYLD或其生物活性變體(例如，包括催化結構域的變體)的核酸構建體、抑制CYLD的負調節劑(例如，PDE4B或JNK2)的表達的核酸、調整下游CYLD靶標(例如，Akt，通過抑制或促進下游靶標的表達)的表達的核酸、包含這些類型的構建體中的一種或多種的組合物(例如，醫藥組合物)、包括一種或多種本文所述的組合物和使用說明書的試劑盒、識別上調CYLD、下調CYLD的負調節劑或調整(例如，抑制)下游CYLD靶標(例如，Akt)的治療劑(例如，消炎劑)的篩選方法和各種治療方法。代替如上所述的核酸或除了如上所述的核酸之外，所述組合物可包含以下物質且本發明的治療方法可用以下物質進行：增強CYLD的表達或活性、抑制CYLD的負調節劑的活性或調整(例如，阻遏)下游CYLD靶標(例如，Akt)的活性的蛋白生物治療劑或小分子。在所述治療劑以PDE4B為靶標時，所述治療劑可為選擇性地抑制PDE4B同種型的表達或活性的治療劑(與相對于例如另一磷酸二酯酶如PDE4A、PDE4C或PDE4D同種型而非選擇性地抑制PDE4B同種型相反)。我們可互換地使用術語“治療劑”和“醫藥劑”。