[發明專利]磁性納米粒子分散體、其制備及診斷和治療用途

在審

• 申請號: 201380029318.6
• 申請日: 2013-04-04
• 公開（公告）號: CN104822391A
• 公開（公告）日: 2015-08-05
• 發明（設計）人: 哈拉德·克拉茲;蘇姍尼·瓦格納;約爾格·謝諾爾;馬提亞斯·托貝茲;莫妮卡·艾伯特;戴特馬·一波伯克
• 申請（專利權）人: 柏林夏洛蒂醫科大學;德國聯邦物理技術研究所（PTB）
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K49/18
• 代理公司: 北京市立方律師事務所 11330
• 代理人: 劉延喜;喬建聰

1.一種磁性粒子分散體，包括氧化鐵的單晶體和/或多晶體納米粒子，及在所述氧化鐵分散體中的含量為至少40wt％的納米粒子集料，其中，納米粒子及納米粒子集料上涂設藥學上可接受的涂層材料，所述涂層材料選自包含以下材料的小組：合成聚合物、羧酸或羥基羧酸、單糖、乙糖、多聚糖或其混合物，當置入交變磁場時，所述分散體展示了非線性磁化行為，并且在基頻為25KHz、通量密度為10mT且溫度為36,6℃時，鐵含量為10-90mmol?Fe/l的分散體產生并且借助磁粒子譜儀測量的磁矩幅度值A_k的范圍是：在三次諧頻處為從0.31045到15.79576Am²/mol?Fe，在21次諧頻處為從3,78193·10^-4到2,61583·10^-2Am²/mol?Fe，而在51次諧頻處為從3,98370·10^-6到1,23649·10^-4Am²/mol?Fe。

2.根據權利要求1所述的磁性粒子分散體，其特征在于：所述單納米粒子和納米粒子集料的平均粒子尺寸(水力直徑)為10-80nm。

3.根據權利要求1或2所述的磁性粒子分散體，其特征在于：所述藥學上可接受的涂層材料為選自以下小組的多聚糖：右旋糖苷、淀粉、幾丁聚糖、黏多聚糖(GAG)、磷酸淀粉、糊精、麥芽糖糊精、聚麥芽糖、阿拉伯樹膠、菊粉、褐藻酸及其衍生物或其混合物。

4.根據權利要求3所述的磁性粒子分散體，其特征在于：所述藥學上可接受的涂層材料為羧化多聚糖，優選地為羧化甲基化的多聚糖，更優選地為羧基甲基化的右旋糖苷或羧基甲基化的糊精。

5.根據權利要求1或2所述的磁性粒子分散體，其特征在于：所述藥學上可接受的涂層材料為選自以下小組的單糖：D-甘露糖醇、葡萄糖、D-甘露醇、果糖、山梨糖醇、纖維醇，優選地為D-甘露糖醇。

6.根據權利要求1或2中任何一項所述的磁性粒子分散體，其特征在于：所述藥學上可接受的涂層材料為選自以下小組的羧酸和羥基羧酸：檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、脂肪酸或其混合物，優選地為檸檬酸或D-葡萄糖酸。

7.根據權利要求1-6中任何一項所述的磁性粒子分散體，其特征在于：所述納米粒子氧化鐵包括四氧化三鐵(Fe₃O₄)、三氧化二鐵(Fe₂O₃)、混合其他氧化物Mo、Cr、Mn、Co、Cu、Ni、Zn的鐵或其混合物，優選地為四氧化三鐵和/或三氧化二鐵，更優選地四氧化三鐵和/或三氧化二鐵，且其占氧化鐵總量的至少70wt％。

8.一種制備根據權利要求1-7中任何一項所述的磁性粒子分散體的方法，包括5個步驟a)到e)：

a)利用堿性溶液將銅綠從鐵(II)鹽溶液中堿性析出，其中添加的堿性溶液的量確保在步驟b)之后獲得的具有氧化鐵納米粒子的分散體的pH值在7.9-9.0之間；

b)利用氧化劑進行氧化以便形成包括四氧化三鐵和三氧化二鐵的納米粒子氧化鐵晶體；

c)可選地，通過磁性分離對粒子進行凈化；

d)將粒子上涂設藥學上可接受的涂層材料，并且隨后在85℃到100°C的溫度下加熱，或在85到100℃的溫度下加熱或在100到400℃的溫度下且在1到240bar的壓力下進行高溫滅菌，以便影響粒子的生長、凝集和尺寸；或

d)在85℃到100℃的溫度下加熱未涂設的粒子，以便影響粒子的生長、凝集和尺寸，隨后將粒子上涂設藥學上可接受的的涂層材料，然后在85℃到100℃的溫度下加熱，或在100到400℃的溫度下且壓力為1到240bar進行高溫滅菌，以便影響粒子的生長、凝集和尺寸；及

e)通過磁性分離對獲得的粒子進行分餾，通過超濾、透析、離心法和/或膜滲濾對粒子清清洗，直到濾液或上清液的傳導值小于10S，然后在沒有添加堿或添加堿后通過磁性分離對粒子再次分餾。

9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于：氯化亞鐵四水合物或硫酸酯七水混合物的水溶液用作鐵(II)鹽溶液。