[發明專利]用于抑制ALAS1基因表達的組合物與方法

有效

• 申請號: 201380029258.8
• 申請日: 2013-04-10
• 公開（公告）號: CN104540948B
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: B·貝滕考特;K·菲茨杰拉德;W·奎爾貝斯;M·亞蘇達;R·J·德斯尼克
• 申請（專利權）人: 阿爾尼拉姆醫藥品有限公司;西奈山伊坎醫學院
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/713;A61P43/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

1.一種用于抑制ALAS1的表達的雙鏈核糖核酸(dsRNA)，包括：

(i)包含SEQ ID NO:1295的至少15個連續核苷酸的有義鏈；

(ii)與SEQ ID NO:1的至少核苷酸871-889互補的反義鏈；和

(ii)包含一個或多個N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)衍生物的配體，

其中所述有義鏈和所述反義鏈各自長度為15-30個核苷酸。

2.如權利要求1所述的dsRNA，其中所述dsRNA包含長度15-30個核苷酸對的雙鏈體區域。

3.如權利要求2所述的dsRNA，其中該雙鏈體區域長度是17-23個核苷酸對。

4.如權利要求2所述的dsRNA，其中該雙鏈體區域長度是19-21個核苷酸對。

5.如權利要求2所述的dsRNA，其中該雙鏈體區域長度是21-23個核苷酸對。

6.如權利要求1所述的dsRNA，其中所述dsRNA包含至少一個經修飾的核苷酸。

7.如權利要求1所述的dsRNA，其中所述有義鏈和反義鏈各自長度為19-24個核苷酸。

8.如權利要求1所述的dsRNA，其中至少一條鏈包含具有至少1個核苷酸的3’突出端。

9.如權利要求8所述的dsRNA，其中所述3’突出端長度是至少2個核苷酸。

10.如權利要求9所述的dsRNA，其中所述dsRNA的一端是平端的。

11.如權利要求10所述的dsRNA，其中所述dsRNA包含一個或多個硫代磷酸酯鍵。

12.如權利要求1所述的dsRNA，其包含20個或更多個選自2’-O-甲基修飾的核苷酸和2’-氟修飾的核苷酸的修飾核苷酸。

13.如權利要求12所述的dsRNA，其在所述有義鏈和反義鏈的整個長度上包含2’-O-甲基修飾的核苷酸和2’-氟修飾的核苷酸。

14.如權利要求1所述的dsRNA，其中所述dsRNA包含核苷酸上的修飾，且所述修飾選自LNA、HNA、CeNA、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-C-烯丙基、2’-氟、2’-脫氧、2’-羥基及其組合。

15.如權利要求14所述的dsRNA，其中所述核苷酸上的修飾是2’-O-甲基、2’-氟或兩者。

16.如權利要求1所述的dsRNA，其中所述dsRNA包含至少一個經修飾的核苷酸，其中所述經修飾的核苷酸中的至少一個選自2'-O-甲基修飾的核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基的核苷酸、與膽甾醇基衍生物或十二烷酸雙癸酰胺基連接的末端核苷酸、2'-脫氧-2'-氟修飾的核苷酸、2'-脫氧修飾的核苷酸、鎖定的核苷酸、脫堿基核苷酸、2'-氨基修飾的核苷酸、2'-烷基修飾的核苷酸、嗎啉代核苷酸、氨基磷酸酯以及包含非天然堿基的核苷酸。

17.如權利要求1所述的dsRNA，其中所述配體通過連接物附接。

18.如權利要求17所述的dsRNA，其中所述連接物是二價或三價分枝的連接物。

19.如權利要求1所述的dsRNA，其中所述配體是

20.如權利要求17所述的dsRNA，其中所述配體和所述連接物是如式XXIV所示的：