[發明專利]具有修飾的CDR的抗-涎免凝集素15抗體

在審

• 申請號: 201380028931.6
• 申請日: 2013-03-29
• 公開（公告）號: CN104334722A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 晝間由晴;木村貴子;清水洋成
• 申請（專利權）人: 第一三共株式會社
• 主分類號: C12N15/09
• 分類號: C12N15/09;A61K39/395;A61P1/02;A61P7/00;A61P19/00;A61P19/02;A61P19/10;A61P29/00;A61P35/00;A61P43/00;C07K16/18;C07K16/46;C12N1/15
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;彭昶

技術領域

本發明涉及可用作骨代謝異常的治療和/或預防劑的物質，以及用于治療和/或預防骨代謝異常的方法。

發明背景

已知骨骼為通過重復形成和吸收連續重塑以改變其自身形態學和維持血鈣水平的動態器官。健康的骨骼維持成骨細胞骨形成與破骨細胞骨吸收之間的平衡，并且骨骼質量維持恒定。相反，當骨形成和骨吸收之間的平衡喪失，發生骨代謝異常例如骨質疏松癥(參見，例如，非專利文獻1和2)。

作為調節骨代謝的因子，已經報道了許多全身激素和局部細胞因子，這些因子相互合作以形成和維持骨骼(參見，例如，非專利文獻1和3)。作為由于衰老引起的骨組織變化，骨質疏松癥的發生廣為人知，但其發生機制包括多種不同因素，例如性激素分泌減少和激素受體異常、骨骼局部細胞因子表達變化、衰老基因表達和破骨細胞或成骨細胞分化失敗或功能障礙，因此難以將其認為是一種簡單的年齡-相關生理學現象。原發性骨質疏松癥主要分為雌激素分泌減少引起的絕經后骨質疏松癥和衰老引起的老年性骨質疏松癥，但對骨形成和骨吸收調節機制的基礎研究的進展是闡明其發生機制并開發用于其的治療劑所必不可少的。

破骨細胞為造血干細胞衍生的多核細胞，通過在破骨細胞粘附的骨骼表面釋放氯離子和氫離子，破骨細胞酸化骨骼表面與破骨細胞之間的間隙并且還分泌酸性蛋白酶組織蛋白酶K等(參見，例如，非專利文獻4)。這導致磷酸鈣降解、酸性蛋白酶活化和骨基質蛋白的降解，引起骨吸收。

已經發現破骨細胞前體細胞通過用骨骼表面存在的成骨細胞/間質細胞的細胞膜上表達的RANKL?(NF-κB配體的受體激活劑)刺激分化為破骨細胞(參見，例如，非專利文獻5和6)。已顯示：RANKL為成骨細胞/間質細胞產生的膜蛋白，其表達受骨吸收因子調節，RANKL誘導破骨細胞前體細胞分化為成熟多核破骨細胞，等(參見，例如，非專利文獻5和7)。此外，已經發現RANKL缺乏的基因敲除小鼠患骨硬化病-樣疾病，因此，證明RANKL為生理學破骨細胞分化-誘導因子(參見，例如，非專利文獻8)。

作為用于治療骨代謝疾病或縮短治療持續時間的藥物，使用二膦酸鹽、活性維生素D₃、降鈣素及其衍生物、激素例如雌二醇、SERM?(選擇性雌激素受體調節劑)、依普黃酮、維生素K₂?(四烯甲萘醌)、PTH、鈣制劑等。然而，在治療結果方面這些藥物不總是令人滿意，已經需要開發具有更有效治療作用的藥物。

免疫細胞的細胞膜被各種聚糖例如唾液酸化聚糖的致密覆蓋包覆，所述聚糖被各種聚糖-結合蛋白識別。唾液酸-結合免疫球蛋白-樣凝集素(后文稱為“涎免凝集素(siglec)”)為識別唾液酸化聚糖并與其結合的I型膜蛋白家族。許多涎免凝集素在免疫細胞的細胞膜上表達，識別同樣存在于免疫細胞的細胞膜上的唾液酸并調節細胞相互作用或細胞功能，被認為參與免疫反應(參見，例如，非專利文獻9)。然而，還存在大量生理學功能尚未闡明的涎免凝集素分子。涎免凝集素-15?(唾液酸結合免疫球蛋白-樣凝集素15)為新近報道的屬于涎免凝集素的分子(參見，例如，非專利文獻10)，并且與被稱為CD33L3?(CD33分子-樣3)的分子相同。該分子從魚至人在進化上高度保守，并且發現在樹突細胞和/或人脾和淋巴結巨噬細胞中強表達。此外，作為使用唾液酸探針的結合檢驗的結果，還發現人涎免凝集素-15與Neu5Acα2-6GalNAc結合，小鼠涎免凝集素-15進一步與Neu5Acα2-3Galβ1-4Glc結合，等(參見，非專利文獻10)。直到最近，涎免凝集素-15的生理學作用尚未揭示，然而，已經報道涎免凝集素-15的表達隨破骨細胞分化和成熟增加，RNA干涉引起的涎免凝集素-15表達降低抑制破骨細胞的分化(參見，例如，PTL?1)。此外，抗-涎免凝集素-15抗體對破骨細胞分化的作用在PTL?2?(2009年4月16日公布)和PTL?3?(2010年10月14日公布)中第一次揭示。此外，同樣還在PTL?4中，公開了抑制破骨細胞分化的抗體，然而，對具有更有效作用的抗體的研究一直在持續。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：WO?07/093042

專利文獻2：WO?09/48072

專利文獻3：WO?10/117011

專利文獻4：WO?11/041894

非專利文獻

非專利文獻1：Endocrinological?Review,?(1992)?13,?66-80頁