[發明專利]N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其類似物用于促進胚胎植入機制的應用、以及相關組合物和培養基

在審

• 申請號: 201380028656.8
• 申請日: 2013-05-27
• 公開（公告）號: CN104334167A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 尼科萊塔·馬克西亞
• 申請（專利權）人: 艾爾瑞斯貿易公司
• 主分類號: A61K31/165
• 分類號: A61K31/165;A61K31/4045;C12N5/00;A61P15/08;A61K9/00;A61B17/42;A61K9/08
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;高釗

技術領域

本發明涉及N-乙酰基-5-甲氧基色胺(褪黑激素)和/或其類似物的應用，以及相關的組合物、培養基和醫療器械，所述N-乙酰基-5-甲氧基色胺(褪黑激素)和/或其類似物通過給需要治療的雌性哺乳動物受試者進行有效量的局部給藥而用于在醫療或獸醫領域的輔助生殖中促進胚胎植入機制，特別是用于防止植入子宮失敗。

背景技術

人類胚胎植入子宮是一個復雜的機制，同時既涉及到胚胎，又涉及到子宮內膜上皮細胞。添附(apposition)、粘附和侵入這些階段涉及到多種分子(其在此過程中發揮了獨特的作用)，懷孕和子宮內膜之間的分子對話暗示著細胞之間以及細胞和生物化學因子之間的相互作用。

如果合適地表達或抑制，這些機制有助于確定子宮內膜對胚胎的容受性或非容受性狀態。

子宮內膜容受性或非容受性的狀態盡管是眾所周知的概念，但是在臨床上難以確定：子宮內膜組織學正常并不一定意味著其功能正常；另一方面，特定的子宮內膜結構(稱為胞飲突)的時間和空間表達明確地指示了其本身的容受狀態。

植入是一個復雜的信號級聯過程，它對于產生懷孕至關重要。據推測，在卵巢信號的作用下有大量的分子介體參與了胚胎-子宮內膜之間的相互作用。這些介體包括各種分子，例如激素、細胞因子、生長因子、脂質，粘附分子及其它(1)。

醫學輔助生殖(MAR)技術中的植入失敗仍然是一個懸而未決的問題，它通常被認為是健康女性不孕的主要原因之一。考慮到MAR技術植入胚胎成功率在25％左右，認為2/3的失敗是由于子宮容受性不足而造成(認為1/3由胚胎造成)(2)。

子宮內膜接受胚泡侵入的時間是有限的，其被定義為“植入窗”。使“排卵-胚胎生長的第一階段-用于植入的子宮內膜上皮細胞的細胞修飾”之間同步化的“對話”受到一系列激素和生化信使的控制。

在“植入窗”過程中，子宮內膜上皮細胞通過激素和生化分子的控制表達一些被稱為胞飲突的結構，該結構可以使胚泡粘附和侵入。借助電子顯微鏡，植入窗可以由胞飲突的最大表達來表征。

認為胞飲突的形成是子宮內膜容受性的特異性標記，它們約在排卵一周后出現(但是它們的完全表達在不同病人之間有所改變)并且似乎只保持一天(4)。

胞飲突的表達與孕酮血漿水平的升高直接正相關(5)。

被科學團體一致接受的與胞飲突的表達相關的子宮內膜容受性或“植入窗”的觀點幾十年來都是致力于解決輔助生殖相關的難題的科學家的研究主題。

總結：孕前期激素孕酮是主要介體，并且圍繞其作用還有很多其它介體可促進植入的發生。

根據上文所述可知，通過輔助生殖技術受孕的困難主要歸因于我們對植入現象認識的不足。

由此明顯可知，也鑒于在輔助生殖領域中的許多立法限制，優化植入階段是非常必要的。

本發明的作者發現N-乙酰基-5-甲氧基色胺(褪黑激素)是與黃體酮一起能夠在胞飲突的表達中具有關鍵作用的介體之一，其對胚胎著床具有非常積極的作用。

褪黑激素由松果體(一種被光控制的神經內分泌腺)合成；黑暗的環境會促進其合成和分泌。

褪黑激素的使用不存在副作用或劑量過量的問題，并且也沒有文獻報道禁忌癥(6)。

褪黑激素的優點是已知的，它可以應用于不同的過程，可積極地影響植入。此外，在這方面，子宮內膜癌的風險與具有確定的保護作用的褪黑激素的血清水平是成反比的。

一些研究人員已經證明(7)，褪黑激素能抑制子宮內膜非典型細胞的增值，該細胞被稱為Ishikawa，可引起子宮內膜癌。研究小組通過褪黑激素的放射性配體和拮抗劑(例如2-苯基-N-乙酰色胺(luzindole))的實驗證明，褪黑激素的抑制作用是通過存在于Ishikawa增殖細胞的細胞膜中的MT2受體產生的。

另一個需要考慮的決定因素是絕經期，在這個時期褪黑激素的產生減少，并且的確，此時患子宮內膜癌的風險較高。

例如，體外和體內實驗(6，8)研究表明，褪黑激素具有很強的抗氧化作用，所述作用在保護細胞免受由于羥基自由基的毒性以及其它代謝細胞產物(來源于退化或增殖代謝中的改變、以及來源于或為了脂質氧化)而導致的氧化損傷方面比甘露醇、谷胱甘肽和維生素E更高。

此外，褪黑激素(9-10)具有更重要的抗雌激素性質，并且刺激與雌激素本身的作用相反的孕酮的產生(高水平的雌激素與輔助生殖技術最差的結果相關)(11)。

在這方面，指出在MAR周期中通過促性腺激素誘導的超排卵使得高雌激素化并造成子宮內膜增生增加，這是上述提到的子宮內膜癌的重要風險因素。