[發明專利]一氧化氮供體腦啡肽酶抑制劑

有效

• 申請號: 201380028465.1
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN104350052B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 馬塔伊·馬門;阿達姆·休斯
• 申請（專利權）人: 施萬生物制藥研發IP有限責任公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07C233/56;C07D261/18;C07D271/08;A61K31/42;A61K31/4245;A61K31/216;A61P9/12
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司11287
• 代理人: 路勇

1.一種式I化合物，

其中：

R¹是經1或2個-ONO₂基團取代的-C_1-10烷基或

且

a是2到5的整數；

R²選自-OH；且R³選自H；

Z為-CH-；

X為-COOR⁴或

R⁴是H；

b是0或1；R⁷是選自鹵基、-CH₃、-CF₃和-CN；且

c是0或1到3的整數；每一R⁸獨立地選自鹵基、-OH、-CH₃、-OCH₃和-CF₃；

或其醫藥學上可接受的鹽。

2.根據權利要求1所述的化合物，其中R¹是經1或2個-ONO₂基團取代的-C_1-10烷基。

3.根據權利要求2所述的化合物，其中R¹是-(CH₂)₄(ONO₂)。

4.根據權利要求1所述的化合物，其中R¹是：

5.根據權利要求4所述的化合物，其中R¹是：

6.根據權利要求1所述的化合物，其中b是0或b是1且R⁷是3'-氯。

7.根據權利要求1所述的化合物，其中c是0或c是1且R⁸是3'-氯，或c是2且R⁸是2'-氟、5'-氯或2',5'-二氯。

8.一種醫藥組合物，其包含根據權利要求1到7中任一權利要求所述的化合物和醫藥學上可接受的載劑。

9.根據權利要求8所述的醫藥組合物，其進一步包含選自以下各者的治療劑：腺苷受體拮抗劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、β₁-腎上腺素能受體拮抗劑、β₂-腎上腺素能受體激動劑、雙重作用性β-腎上腺素能受體拮抗劑/α₁-受體拮抗劑、晚期糖基化終末產物裂解劑、醛固酮拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、氨基肽酶N抑制劑、雄激素、血管緊張素轉化酶抑制劑和雙重作用性血管緊張素轉化酶/腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素轉化酶2活化劑和刺激劑、血管緊張素II疫苗、抗凝劑、抗糖尿病藥劑、止瀉藥劑、抗青光眼藥劑、抗脂質藥劑、鎮痛藥劑、抗血栓藥劑、AT₁受體拮抗劑和雙重作用性AT₁受體拮抗劑/腦啡肽酶抑制劑和多功能血管緊張素受體阻斷劑、緩激肽受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、糜酶抑制劑、地高辛、利尿劑、多巴胺激動劑、內皮素轉化酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雌激素、雌激素受體激動劑和/或拮抗劑、單胺再攝取抑制劑、肌肉松弛劑、利鈉肽和其類似物、利鈉肽清除受體拮抗劑、腦啡肽酶抑制劑、一氧化氮供體、非類固醇消炎劑、N-甲基d-天冬氨酸受體拮抗劑、阿片樣物質受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類似物、前列腺素受體激動劑、腎素抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、鈉通道阻斷劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑和活化劑、三環抗抑郁劑、血管加壓素受體拮抗劑和其組合。

10.根據權利要求9所述的醫藥組合物，其中所述治療劑是AT₁受體拮抗劑。

11.一種制備根據權利要求1到7中任一權利要求所述的化合物的方法，其選自：

(a)其中X是-COOR⁴且R⁴是H，包含使式1化合物與乙二酰氯在叔丁醇存在下反應的步驟：

以及

(b)其中X是包含使式1化合物與式3化合物偶合的步驟：

以產生式I化合物。

12.一種根據權利要求1到7中任一權利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治療心血管疾病用的藥劑。

13.一種根據權利要求1到7中任一權利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治療高血壓、心臟衰竭或腎病用的藥劑。