[發明專利]β?內酰胺酶抑制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201380028457.7
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN104334559B
• 公開（公告）日: 2017-03-22
• 發明（設計）人: 阿部隆夫;古內剛;坂卷儀晃;稻村誠一;盛中明裕
• 申請（專利權）人: 明治制果藥業株式會社
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08;A61K31/439;A61K31/444;A61K31/4545;A61K31/5377;A61P31/04;A61P43/00;C07D211/60
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司11283
• 代理人: 劉兵,李婉婉

1.一種下述式(II)表示的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽，

[化學式135]

上述式(II)中，Rc為C_1-6烷基、吡咯烷基或氮雜環丁烷基，B為NH或NC_1-6烷基，C為SO₃M，M為H或無機陽離子；Rc可被0至4個取代基Fn1修飾，取代基Fn1也可以連續地取代，在此，Fn1為C_1-6烷基、O＝或Rg-(CH₂)_0-3-，Rg為吡咯烷基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、苯基、咪唑啉基、RdO₂S-、Re(Rf)N-、Re(Rf)NCO-、ReO-或保護基，Rd為C_1-6烷基，Re和Rf各自獨立地為H或C_1-6烷基；并且，Re-Rf之間可通過鍵合閉環而形成至少具有1個以上氮原子的雜環基。

2.根據權利要求1所述的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽，其中，該二氮雜二環辛烷衍生物由下述式表示：

[化學式139]

上述式中，P²表示叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)或H，P³表示SO₃M，M表示H、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。

3.根據權利要求1所述的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽，其中，該二氮雜二環辛烷衍生物為：(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-7-氧代-N-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-{[(2R)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-[(2S)-氮雜環丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-7-氧代-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-7-氧代-N-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-7-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-N-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。

4.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有權利要求1所述的式(I)表示的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽，以及根據需要的醫學上容許的載體。

5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物用于與β-內酰胺系抗生素合并給藥。

6.根據權利要求4或5項所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物為用于治療細菌感染癥的組合物。

7.一種β-內酰胺酶抑制劑，其特征在于，該β-內酰胺酶抑制劑含有權利要求1所述的式(I)表示的二氮雜二環辛烷衍生物或其醫學上容許的鹽。

8.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有權利要求7所述的β-內酰胺酶抑制劑、β-內酰胺系抗生素以及根據需要的醫學上容許的載體。