[發(fā)明專利]用于預(yù)防和/或治療多囊腎病的藥物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380028294.2
• 申請(qǐng)日: 2013-05-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104334176B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 藤木浩之;相原美紀(jì);木下靜男
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大塚制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/55
• 分類號(hào): A61K31/55;A61K45/06
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所11256
• 代理人: 楊宏軍,牛蔚然

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療多囊腎病(PKD)的藥物。

背景技術(shù)

多囊腎病被分為ADPKD(常染色體顯性多囊腎病)和ARPKD(常染色體隱性多囊腎病)。在兩種類型的多囊腎病中，均出現(xiàn)腎皮質(zhì)和髓質(zhì)中發(fā)育出很多囊腫，導(dǎo)致伴隨高度萎縮和纖維化的腎功能不全(kidney dysfunction)。隨著疾病進(jìn)展，發(fā)展出腎臟肥大，導(dǎo)致需要透析的腎衰竭。

在從腎小管細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的囊腫中的囊腫上皮細(xì)胞中，環(huán)狀A(yù)MP(cAMP)使得蛋白激酶A(PKA)活化，并且一系列MAP激酶(MAPK)途徑被活化，從而誘導(dǎo)了細(xì)胞增殖。在囊腫上皮細(xì)胞中，血管加壓素受體(V2R)的表達(dá)被增強(qiáng)，腺苷酸環(huán)化酶活性升高，這進(jìn)一步增加cAMP水平并加速細(xì)胞增殖。

已有報(bào)道稱，血管加壓素受體拮抗劑在多囊腎病的動(dòng)物模型中具有完全的應(yīng)答，并且正在對(duì)托伐普坦(tolvaptan)進(jìn)行臨床試驗(yàn)(見(jiàn)，例如，專利文獻(xiàn)(PTL)1以及非專利文獻(xiàn)(NPL)1、2和3)。

奧曲肽(octreotide)是遏制腺苷酸環(huán)化酶活性的生長(zhǎng)抑素衍生物，其也被預(yù)期可用作為治療ADPKD的藥劑，近來(lái)已報(bào)道了針對(duì)其的臨床測(cè)試結(jié)果(見(jiàn)非專利文獻(xiàn)(NPL)4)。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

PTL 1：JP4-154765A

非專利文獻(xiàn)

NPL 1：Nat.Med.,2003,9(10):1323-6

NPL 2：J.Am.Soc.Nephrol.,2005,16:846-851

NPL 3：Clin.J.Am.Soc.Nephrol.2008,3:1212-1218

NPL 4：J.Am.Soc.Nephrol.,2010,21:1052-1061

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對(duì)于多囊腎病具有顯著優(yōu)異的預(yù)防性和/或治療性效果的組合藥物。

為解決上述問(wèn)題，本申請(qǐng)的發(fā)明人針對(duì)可顯著增加對(duì)多囊腎病的預(yù)防性和/或治療性效果的組合藥物進(jìn)行了詳細(xì)的研究。結(jié)果，本申請(qǐng)的發(fā)明人證實(shí)：托伐普坦和生長(zhǎng)抑素(somatostatin)衍生物奧曲肽的組合使用較之各化合物單獨(dú)使用而言可產(chǎn)生對(duì)多囊腎病的顯著治療性效果(例如降低腎的重量)。進(jìn)一步地，本申請(qǐng)的發(fā)明人證實(shí)：即使當(dāng)托伐普坦和/或生長(zhǎng)抑素衍生物的劑量低至各化合物單獨(dú)使用時(shí)將沒(méi)有作用的程度，托伐普坦和生長(zhǎng)抑素衍生物的組合仍可提供針對(duì)多囊腎病的顯著的治療效果。作為基于該發(fā)現(xiàn)的進(jìn)一步研究的結(jié)果，本申請(qǐng)的發(fā)明人完成了本發(fā)明。

更具體地，本發(fā)明提供了下述組合藥物。

項(xiàng)1：用于預(yù)防和/或治療多囊腎病的藥物，所述藥物包含下述組合：

托伐普坦或其前藥、和

生長(zhǎng)抑素衍生物

的組合。

項(xiàng)2：根據(jù)項(xiàng)1所述的藥物，包含含有托伐普坦或其前藥的藥物組合物(藥物制劑)與含有生長(zhǎng)抑素衍生物的藥物組合物(藥物制劑)的組合。

項(xiàng)3：根據(jù)項(xiàng)1或2所述的藥物，所述藥物包含低劑量的托伐普坦或其前藥，所述低劑量的托伐普坦或其前藥在單獨(dú)使用時(shí)將沒(méi)有作用。

項(xiàng)4：根據(jù)項(xiàng)1～3中任一項(xiàng)所述的藥物，其中所述生長(zhǎng)抑素衍生物為奧曲肽、帕瑞肽(pasireotide)、蘭樂(lè)肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)或它們的鹽。

項(xiàng)5：根據(jù)項(xiàng)1～4中任一項(xiàng)所述的藥物，所述藥物為包含托伐普坦或其前藥的經(jīng)口施用的藥物和包含生長(zhǎng)抑素衍生物的可注射制劑的組合。

項(xiàng)6：根據(jù)項(xiàng)5所述的藥物，其中所述包含生長(zhǎng)抑素衍生物的可注射制劑是皮下施用的藥物。

項(xiàng)7：根據(jù)項(xiàng)5所述的藥物，其中所述包含生長(zhǎng)抑素衍生物的可注射制劑是肌內(nèi)施用的藥物。

項(xiàng)8：托伐普坦或其前藥與生長(zhǎng)抑素衍生物的組合在制造用于預(yù)防和/或治療多囊腎病的藥物中的用途。

項(xiàng)9：一種藥物，所述藥物包含托伐普坦或其前藥與生長(zhǎng)抑素衍生物的組合，所述藥物用于預(yù)防和/或治療多囊腎病。

項(xiàng)10：用于治療多囊腎病的方法，所述方法包括向多囊腎病患者組合施用托伐普坦或其前藥、和生長(zhǎng)抑素衍生物。

項(xiàng)11：根據(jù)項(xiàng)10所述的方法，其中所述托伐普坦或其前藥被經(jīng)口施用至多囊腎病患者，所述生長(zhǎng)抑素衍生物被皮下或肌內(nèi)施用至多囊腎病患者。

項(xiàng)12：用于預(yù)防和/或治療多囊腎病的試劑盒，所述試劑盒包含：

含有托伐普坦或其前藥的經(jīng)口施用的藥物、和