[發明專利]用于體外減少β-淀粉樣蛋白的新型組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201380027665.5
• 申請日: 2013-01-30
• 公開（公告）號: CN104662032A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發明（設計）人: 希納斯瓦米·卡西娜坦;小羅赫略·B·桑托斯;斯坦利·斯坦
• 申請（專利權）人: 阿米萊斯制藥公司
• 主分類號: C07K1/22
• 分類號: C07K1/22;A61M1/14;A61M1/34
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;韓宏星

技術領域

本發明一般涉及旨在用于降低對象中β-淀粉樣蛋白水平的組合物。更具體地，本發明涉及組合物用于制備透析流體制劑的用途，所述制劑旨在用于通過血液過濾方法體外治療對象之β-淀粉樣蛋白相關病癥的方法和系統中。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer′s?disease，AD)的標志是腦中存在老年斑，其主要由β-淀粉樣蛋白肽的中樞沉積構成。遺傳學、神經病理學和生物化學證據表明這些β-淀粉樣蛋白肽的沉積物在AD發病機理中起重要作用。Karran等提出AD的淀粉樣蛋白級聯假說，假定β-淀粉樣蛋白肽在腦中沉積是AD發病機理中的主要事件。該假說在學術界及藥學領域的研究工作中非常有影響，因為其綜合了組織病理學和遺傳學信息。該假說還提供證據證明β-淀粉樣蛋白肽在腦實質中的沉積引發最終導致AD癡呆的一系列事件。如美國專利公開No.2007/0092508和2006/0069010中所具體公開的，β-淀粉樣蛋白肽指源自經蛋白水解處理的淀粉樣蛋白前體蛋白質(APP)的第39-43位氨基酸肽，這兩篇專利公開內容均全文并入文本。β-淀粉樣蛋白1-40和β-淀粉樣蛋白1-42(SEQ?ID?NO：1和2)二者分別為在AD患者的腦組織中發現的淀粉樣蛋白原纖維的沉積物的組分。β-淀粉樣蛋白1-40和β-淀粉樣蛋白1-42聚集成不溶性β-折疊結構，所述結構被認為是神經毒性的(例如，ADDL(淀粉樣蛋白β-來源的可擴散配體))。實質上，ADDL是β-淀粉樣蛋白的可溶性低聚物，其在明顯的神經元細胞死亡或斑塊沉積之前積累并導致功能性缺陷。β-折疊形成的過程在β-淀粉樣蛋白殘基16-20(KLVFF的β-淀粉樣蛋白16-20，SEQ?ID?NO：3和4)處開始，然后整個β-淀粉樣蛋白1-40轉換成核，這些單體β-淀粉樣蛋白肽聚集成有毒原纖維和斑塊是限速成核階段，隨后迅速延伸。事實上，β-淀粉樣蛋白1-42被認為在早期成核階段中起著更重要的作用。

包含殘基KLVFF(SEQ?ID?NO：4，如上所述)的β-淀粉樣蛋白肽序列能夠與β-淀粉樣蛋白1-40和β-淀粉樣蛋白1-42肽中的同源序列結合，并且干擾原纖維的體外和體內形成。發現KLVFF為β-淀粉樣蛋白的理想結合位點，因此，潛在地，不存在比提供靶向捕獲和結合作用的機制更有效的有機/天然抗體。更具體地，兩個同源序列的結合導致形成非典型反平行β-折疊結構，其主要通過Lys、Leu和Phe殘基之間的相互作用穩定。這種KLVFF肽及其逆-反(retro-inverso)形式FFVLK(先前引用的美國專利公開中的SEQ?ID?NO：5)自身識別特性已被用于設計用于捕獲體內循環的β-淀粉樣蛋白的皮下水凝膠“解毒倉庫”(“detoxification?depot”)或“槽”(“sink”)。參見，例如Zhang等，Bioconjugate?Chem.，2003，14，86-92；Sundaram?等，Alzheimer?Res.，2008?Feb；5(1)26-32；US2006/0069010；US?2007/0092508，其各自內容均通過引用并入本文，如同在本文中完整列出。

盡管具有誘導水平的神經毒性β-淀粉樣蛋白肽的對象的癥狀模式不同，但是這些影響神經系統的肽聚集的潛在威脅(其進而可導致若干病癥(例如，阿爾茨海默病(AD))的發生)證明在大多數情況下需要利用組合物來進行合適的治療，正如先前引用的美國專利公開中所述。盡管傳統的生物制藥治療(例如，以全身方法施用抗體的形式)在治療的早期階段有效，但是已知如果沒有在整個系列治療方案中堅持施用，則其效果和效率會逐漸變差。一般而言，這樣的抗體具有較大的分子大小。與根據患者病癥和所需治療方法可以多種不同方式施用的低分子量物質不同，大多數抗體的大尺寸分子的施用途徑受到限制。盡管抗體對底物具有特異性，但是由于前述受限的施用途徑，其不必然對靶位點具有特異性。在一個實例中，本領域中已知，經改造的抗體太大而不能穿過血腦屏障，所述屏障使循環血液與中樞神經系統中的腦細胞外流體(BECF)分離，起生理防御機制作用。除了其它顯著的缺點外，利用抗體的缺點還在于其易于提供不期望的生物應答、與不相關抗原交叉反應，以及患者的經濟負擔，使得患者不得不長期承擔昂貴的治療。考慮到本領域中利用抗體的這些明顯缺點，非常需要用于降低β-淀粉樣蛋白水平的體外治療。