[發(fā)明專利]用作交替氧化酶或細(xì)胞色素bc1復(fù)合物的化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380027565.2
• 申請日: 2013-04-24
• 公開（公告）號: CN104334518B
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 安東尼·倫諾克斯·摩爾;瑪麗·蘇珊·阿爾伯里;盧克·愛德華·揚;凱瑟琳·艾略特
• 申請（專利權(quán)）人: 薩塞克斯大學(xué)
• 主分類號: C07C39/24
• 分類號: C07C39/24;A01N35/04;A61K31/11;C07C69/63;C07C39/373;C07C43/178;C07C47/565;C07C49/835;A61P31/04;A61P31/10;C07C255/53;C07C235/60;A01N49/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11138
• 代理人: 滕一斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及交替氧化酶(AOX)，尤其涉及交替氧化酶的抑制劑。本發(fā)明還涉及細(xì)胞色素bc1復(fù)合物的抑制劑。本發(fā)明尤其關(guān)注交替氧化酶和細(xì)胞色素bc1復(fù)合物兩者的雙重抑制劑。本發(fā)明擴展到該類抑制劑在農(nóng)用化學(xué)品和藥物中的應(yīng)用，用于治療微生物感染，包括真菌感染，以及農(nóng)用化學(xué)品和藥物組合物本身。

背景技術(shù)

殺真菌劑長期被用來控制作物損失。最成功的一類農(nóng)用殺真菌劑是一組特定的抑制劑，其特異性地靶向線粒體呼吸鏈。線粒體是細(xì)胞的動力室，因此，抑制使生物體的能量守恒的過程對它們的生存能力具有重大的影響。在過去的十年中，被稱為嗜球果傘素(Strobilurin)的抑制劑，其靶向關(guān)鍵的呼吸鏈成分泛醌的氧化，已經(jīng)提高了植物疾病控制的標(biāo)準(zhǔn)(見圖1)。嗜球果傘素通過結(jié)合到復(fù)合物III(bc1復(fù)合物，其對于真菌的呼吸必不可少)的泛醌結(jié)合位點，抑制真菌呼吸和ATP合成。

嗜球果傘素迅速成為最為重要且成功的農(nóng)業(yè)殺真菌劑之一，其占據(jù)超過20％的全球殺真菌劑市場。從其應(yīng)用開始，由于其針對多種農(nóng)業(yè)上重要的真菌疾病的廣泛效力，這類抑制劑對植物疾病控制程序變得至關(guān)重要。它們已在多個國家注冊用于包括谷類、草坪草、葡萄藤和多種蔬菜以及觀賞植物的農(nóng)作物。

然而不幸的是，這些內(nèi)吸性殺真菌劑的明顯優(yōu)勢之一，即其高特異性的作用模式被證實是顯著的劣勢，因為快速發(fā)展的針對這些殺真菌劑的抗性和隨之發(fā)生的控制失敗已日益成為問題。

在大多數(shù)情況下，抗性被認(rèn)為是由于嗜球果傘素靶位點，即線粒體基因組編碼的脫血紅素細(xì)胞色素b的修飾。然而近些年中，日益增多的證據(jù)表明，抗性可能由其他機制產(chǎn)生，例如交替氧化酶(AOX)的表達(dá)。AOX是線粒體末端氧化酶，當(dāng)其參與時，繞過Qo(外醌，quinone-outside)位點，增加質(zhì)膜外流性轉(zhuǎn)運蛋白對殺真菌劑的抗性。外流性轉(zhuǎn)運蛋白通過防止毒性化合物在真菌細(xì)胞中累積到毒性濃度，使得真菌在暴漏于毒性化合物時存活。盡管有細(xì)胞色素b突變和外流性轉(zhuǎn)運蛋白抗性增加的一些實驗證據(jù)，但植物病原真菌的殺真菌劑抗性的可能原因是由于交替氧化酶(AOX)的表達(dá)增加。

發(fā)明內(nèi)容

AOX是終端線粒體呼吸鏈復(fù)合物，其在泛醌水平由主要呼吸鏈分支而來，因此如圖1所示繞過bc1復(fù)合物和細(xì)胞色素c氧化酶。AOX不僅與植物真菌病原體相關(guān)，因為其還存在于人寄生蟲中，包括非洲昏睡病病因的錐蟲以及腸道寄生蟲小隱孢子蟲(Cryptosporidium parvum)和人芽囊原蟲(Blastocystis hominis)。

在植物和真菌中，AOX的表達(dá)在氧化應(yīng)激條件下，例如當(dāng)主要呼吸途徑被抑制時誘發(fā)。現(xiàn)存的AOX抑制劑包括水楊氧肟酸和沒食子酸辛酯。然而，這兩類抑制劑均不是細(xì)胞內(nèi)AOX的有效或特異性靶標(biāo)，因此不適于農(nóng)用化學(xué)品(即農(nóng)作物)或藥物應(yīng)用。

因此有必要設(shè)計更特異而有效的AOX抑制劑，從而生產(chǎn)用于農(nóng)用化學(xué)品或抗寄生蟲藥物的改進(jìn)的殺真菌劑。

發(fā)明人闡明了植物斑龍芋(Sauromatum guttatum)中的交替氧化酶(AOX)的分子結(jié)構(gòu)和催化機制，并證實了這些信息如何與該蛋白的生理角色相關(guān)。很明顯，這些基礎(chǔ)知識具有極大的工業(yè)相關(guān)性，并使得能進(jìn)行AOX抑制劑化合物的合理設(shè)計，所述AOX抑制劑化合物能用于靶向線粒體呼吸的植物病原殺真菌劑和抗寄生蟲藥物。

因此，根據(jù)本發(fā)明第一方面，提供式I的交替氧化酶(AOX)抑制劑：

[式I]

其中R¹選自具有1-4個C原子的氰基、烷基、烯基、氨基；其任選地被F、O、NH₂或CN單取代或多取代，并且其中一或多個不相鄰的CH₂基團(tuán)任選地被-O-、-NH-、-CO-、-COO-或-OCO-在任何情況下彼此相互獨立地替換；

R²是氫或羥基或具有1-3個C原子的烷氧基；

R³是具有4-20個C原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，其任選地被C₁-C₄烷基單取代或多取代；

R⁴是氫或羥基或具有1-3個C原子的烷氧基；

R⁵是鹵素；以及

R⁶是H或C₁-C₄烷基；

條件是R²和R⁴中至少一個是羥基或具有1-3個C原子的烷氧基。