[發(fā)明專利]硫酸對(duì)甲酚作為健康性老化的生物標(biāo)志物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380026616.X
• 申請(qǐng)日: 2013-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN104335049B
• 公開（公告）日: 2017-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·科里諾;I·蒙托柳魯拉;F-P·馬丁;P·A·蓋伊;S·A·D·萊茲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司
• 主分類號(hào): G01N33/68
• 分類號(hào): G01N33/68
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所11247
• 代理人: 陳迎春,黃革生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明一般涉及健康生活方式和老化相關(guān)慢性病癥的預(yù)防。特別地，本發(fā)明涉及生物標(biāo)志物及其在檢測(cè)生活方式的改善中的應(yīng)用。由此，本發(fā)明提供例如硫酸對(duì)甲酚作為生物標(biāo)志物，還提供使用生物標(biāo)志物硫酸對(duì)甲酚診斷生活方式的方法，其中所述生活方式允許延遲和/或避免老化相關(guān)的慢性炎性病癥。

背景技術(shù)

老化被定義為：時(shí)間依賴性的功能性能力(functional capacity)和壓力抵抗(stress resistance)的下降，與增加的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，人類的老化表型具有非常大的異質(zhì)性，可以描述為因各種各樣環(huán)境的、隨機(jī)的和遺傳-后生的變量的相互作用引起的復(fù)雜鑲嵌(complex mosaic)。幾十年的老化研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與老化過程相關(guān)的數(shù)百個(gè)基因和許多生物學(xué)過程，但是同時(shí)，許多基本問題仍未回答、或是激烈爭(zhēng)議的對(duì)象。

這些問題常常不能通過檢查單個(gè)基因或單個(gè)途徑來解決，但是可以在系統(tǒng)水平得到較好的解決，體現(xiàn)了老化是一個(gè)復(fù)雜的多因素過程。此外，老化可以伴有慢性的低度炎性狀態(tài)，該狀態(tài)因促炎和抗炎過程之間的失衡引起，是一種致病性狀況，已經(jīng)被揭示在主要的年齡相關(guān)慢性疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病和神經(jīng)變性的發(fā)病中具有關(guān)鍵性。

在此看法中，后天獲得的健康老化和長(zhǎng)壽可能不僅反映了較低的炎性反應(yīng)累積傾向，也反映了有效的抗炎網(wǎng)絡(luò)發(fā)育。此外，越來越多地意識(shí)到腸道微生物群(microbiota)的變化因其對(duì)宿主哺乳動(dòng)物系統(tǒng)的影響而具有重要性，腸道微生物群已經(jīng)在幾種疾病如胰島素抗性、克羅恩氏病、腸易激惹綜合征、肥胖和心血管疾病的病因?qū)W中展示了直接的影響。

代謝組學(xué)(Metabonomics)現(xiàn)今被認(rèn)為是表征代謝表型的一種成熟系統(tǒng)方法，代謝表型由針對(duì)各種內(nèi)在和外在參數(shù)的協(xié)同生理學(xué)反應(yīng)引起，所述參數(shù)包括環(huán)境、藥物、飲食模式、生活方式、遺傳和微生物組(microbiome)。與基因表達(dá)和蛋白組數(shù)據(jù)指示生理學(xué)改變的可能性不同，代謝物及其濃度在細(xì)胞、組織和器官中的動(dòng)力學(xué)變化是生理調(diào)節(jié)過程的真正終點(diǎn)。

代謝物組學(xué)(Metabolomics)已經(jīng)成功地應(yīng)用于小鼠、狗和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中研究營(yíng)養(yǎng)干預(yù)后老化過程的調(diào)節(jié)(包括卡路里限制誘導(dǎo)的代謝變化)。特別地，在犬群中腸道微生物群代謝的顯著改變與老化相關(guān)。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但是對(duì)影響老化過程的分子機(jī)制的全面描繪尚未見報(bào)道。此外，仍然缺少對(duì)長(zhǎng)壽的代謝表型研究。

因此，本發(fā)明的目的是，向本領(lǐng)域提供可以體外進(jìn)行檢測(cè)且允許對(duì)如下生活方式作出診斷的生物標(biāo)志物，所述生活方式可能允許健康性老化，且尤其允許延遲和/或避免老化相關(guān)的慢性炎性病癥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過獨(dú)立權(quán)利要求的主題，他們能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的目的。從屬權(quán)利要求進(jìn)一步拓展本發(fā)明的構(gòu)思。

在尿中使用組合的整體¹H核磁共振(NMR)光譜學(xué)方法，在血清中使用靶向質(zhì)譜(MS)和脂質(zhì)組學(xué)(lipidomic)方法，本發(fā)明人可以在包括百歲老人、較年長(zhǎng)者和年輕成年人的一個(gè)明確限定的老化群組中檢測(cè)代謝譜的改變。

所選的老化組是意大利北部的一個(gè)限制性地理區(qū)域中的均質(zhì)群體，包括年輕成年人(平均31歲)、較年長(zhǎng)者(70歲)和百歲老人(100歲)。在這三個(gè)老化組中，百歲老人是公認(rèn)的健康性老化和長(zhǎng)壽的模型[Sansoni P,等,Exp Gerontol.2008；43:61-65；Franceschi C,等,Mech Ageing Dev.2007；128:92-105；Cevenini E,等,Expert Opin Biol Ther.2008；8:1393-1405]。他們后天獲得的成功老化似乎是由促炎力和抗炎力之間的最佳平衡驅(qū)動(dòng)的[Franceschi C,等,Mech Ageing Dev.2007；128:92-105]。

本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)在較年長(zhǎng)者和百歲老人的表型之間存在顯著差異，其中腸道微生物群和宿主之間相互作用的動(dòng)力學(xué)以及中立平衡的炎癥反應(yīng)在長(zhǎng)壽表型中要顯著得多。

本發(fā)明人通過使用互補(bǔ)的NMR-MS代謝物組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)(lipidomic)方法，在尿和血清兩者中表征了老化和長(zhǎng)壽的代謝表型(代謝型，metabotype)。