[發(fā)明專利]新的茚滿基氧基二氫苯并呋喃乙酸衍生物及其用作GPR40 受體激動(dòng)劑的用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380026597.0
• 申請(qǐng)日: 2013-03-25
• 公開（公告）號(hào): CN104321319A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·?？斯?/a>;S·弗拉蒂尼;D·漢普瑞克;F·希梅爾斯巴克;E·蘭格克普弗;I·林加德;S·彼得斯;H·瓦格納
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 勃林格殷格翰國際有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/14
• 分類號(hào): C07D405/14;C07D413/14;C07D405/12;C07D407/12;C07D409/12;C07D413/12;C07D417/12;C07D307/80;A61K31/343;A61P3/10
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 張平元

1.式I化合物，

其中

R¹選自下組：苯基環(huán)、四唑基環(huán)，及含有1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自＝N-、 -NH-、-O-及-S-的雜原子的5或6元雜芳環(huán)；

其中任選第二環(huán)稠合至該苯基或雜芳環(huán)，

其中該第二環(huán)為5或6元部分不飽和或芳香環(huán)且可含有1、2或3個(gè)彼此 獨(dú)立地選自＝N-、-NH-、-O-及-S-的雜原子，條件是僅至多兩個(gè)雜原子為O及 S且不形成O-O、S-S及S-O鍵，且其中在該第二環(huán)中，獨(dú)立于雜原子的存在， 1或2個(gè)CH₂基團(tuán)可由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-替代，且

其中所述苯基環(huán)、四唑基環(huán)、雜芳環(huán)、稠合的苯基環(huán)及稠合的雜芳環(huán)經(jīng) 一個(gè)基團(tuán)R³取代；且

其中所述苯基環(huán)、四唑基環(huán)、雜芳環(huán)、稠合的苯基環(huán)及稠合的雜芳環(huán)各 任選另外經(jīng)1至4個(gè)獨(dú)立地選自R⁴的基團(tuán)取代；且

其中在該雜芳環(huán)和/或該第二環(huán)中，若存在一或多個(gè)NH基團(tuán)，則該NH 基團(tuán)中的H原子由R^N或R³替代；

R²選自由以下組成的組R²-G1：F、Cl、Br、I、C_1-4-烷基、C_3-6-環(huán)烷基、 NC-、H₂N-C(＝O)-、C_1-4-烷基-NR^N-C(＝O)-、HO-C(＝O)-、C_1-4-烷基-O-C(＝O)-、 C_1-4-烷基氧基及C_1-4-烷基-S(＝O)₂-，

其中所述基團(tuán)中的任何烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或子基團(tuán)任選經(jīng)一或多個(gè)F原 子取代，且其中若m為2或3，則多個(gè)R²可相同或不同；

R³選自下組：

C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-6-環(huán)烷基-、C_1-4-烷基-NH-、(C_1-4-烷 基)₂N-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-環(huán)烷基-O-、C_1-4-烷基-S-、C_1-4-烷基-S(＝O)-及C_1-4- 烷基-S(＝O)₂，

其中所述基團(tuán)中的各烷基及環(huán)烷基基團(tuán)及各烷基及環(huán)烷基子基團(tuán)經(jīng)1至 3個(gè)獨(dú)立地選自R⁵的基團(tuán)取代且任選經(jīng)一或多個(gè)F原子取代；

或選自C_1-4-烷基-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-、HNR^N-C(＝O)-、C_1-4-烷基 -NR^N-C(＝O)-、C_3-6-環(huán)烷基-NR^N-C(＝O)-、雜環(huán)基-NR^N-C(＝O)-、苯基 -NR^N-C(＝O)-、雜芳基-NR^N-C(＝O)-、HO₂C-、C_1-4-烷基-O-C(＝O)-、C_3-6-環(huán)烷 基-O-C(＝O)-、雜環(huán)基-O-C(＝O)-、-NHR^N、C_1-4-烷基-C(＝O)NR^N-、C_3-6-環(huán)烷基 -C(＝O)NR^N-、雜環(huán)基-C(＝O)NR^N-、苯基-C(＝O)NR^N-、雜芳基-C(＝O)NR^N-、 C_1-4-烷基-S(＝O)₂NR^N-、C_3-6-環(huán)烷基-S(＝O)₂NR^N-、雜環(huán)基-S(＝O)₂NR^N-、苯基 -S(＝O)₂NR^N-、雜芳基-S(＝O)₂NR^N-、雜環(huán)基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、C_3-6- 環(huán)烷基-S-、雜環(huán)基-S-、苯基-S-、雜芳基-S-、C_3-6-環(huán)烷基-S(＝O)-、雜環(huán)基-S(＝O)-、 苯基-S(＝O)-、雜芳基-S(＝O)-、C_3-6-環(huán)烷基-S(＝O)₂-、雜環(huán)基-S(＝O)₂-、苯基 -S(＝O)₂-、雜芳基-S(＝O)₂-、HNR^N-S(＝O)₂-、C_1-4-烷基-NR^N-S(＝O)₂-、雜環(huán)基、 苯基及雜芳基，

其中所述基團(tuán)中的各烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)基基團(tuán)或子基團(tuán)任選經(jīng)1至3 個(gè)獨(dú)立地選自R⁵的基團(tuán)取代且任選經(jīng)一或多個(gè)F原子取代；且

其中各苯基及雜芳基任選經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立地選自R⁶的取代基取代；

其中雜環(huán)基選自

環(huán)丁基，其中1個(gè)CH₂基團(tuán)由-NH-或-O-替代，

飽和或部分不飽和C_5-7-環(huán)烷基，其中1個(gè)CH₂基團(tuán)由-C(＝O)-、-NH-、-O-、 -S(＝O)-或-S(＝O)₂-替代，和/或1個(gè)CH基團(tuán)由N替代；

飽和或部分不飽和C_5-7-環(huán)烷基，其中1個(gè)CH₂基團(tuán)由-NH-或-O-替代， 第二個(gè)CH₂基團(tuán)由-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-替代，和/或1個(gè)CH基 團(tuán)由N替代；及

飽和或部分不飽和C_5-7-環(huán)烷基，其中2個(gè)CH₂基團(tuán)由-NH-替代或1個(gè) CH₂基團(tuán)由-NH-替代且另一個(gè)由-O-替代，且第三個(gè)CH₂基團(tuán)由-C(＝O)-、 -S(＝O)-或-S(＝O)₂-替代，和/或1個(gè)CH基團(tuán)由N替代；

其中雜芳基選自

四唑基環(huán)，及含有1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自＝N-、-NH-、-O-及-S-的 雜原子的5或6元雜芳環(huán)，其中在含有-HC＝N-單元的雜芳香族基團(tuán)中，該基 團(tuán)任選由-NH-C(＝O)-替代；

其中在具有一或多個(gè)NH基團(tuán)的雜芳基及雜環(huán)基環(huán)中，該NH基團(tuán)各由 NR^N或NR⁵替代；

條件是R³總體不可為C_1-4-烷基-、C_1-4-烷基-O-C_1-4-烷基、HO-C_1-4-烷基、 C_3-4-烯基、C_3-4-炔基、H₂N-、C_1-4-烷基-NH-、(C_1-4-烷基)₂N-、C_1-4-烷基-O-、 C_1-4-烷基-S-、C_1-4-烷基-S(＝O)-及C_1-4-烷基-S(＝O)₂-；

R⁴選自下組：F、Cl、Br、I、CN、-OH、C_1-4-烷基、C_3-6-環(huán)烷基、HO-C_1-4- 烷基、C_1-4-烷基-O-C_1-4-烷基、-NR^NH、C_1-4-烷基-NR^N-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6- 環(huán)烷基-O-、C_1-4-烷基-O-C_1-4-烷基-O-、C_1-4-烷基-S-、C_1-4-烷基-S(＝O)-及C_1-4- 烷基-S(＝O)₂-，

其中所述基團(tuán)中的任何烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或子基團(tuán)任選經(jīng)一或多個(gè)F原 子取代；

R⁵選自下組：Cl、Br、I、C_1-4-烷基-、CN、C_3-6-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-C(＝O)-、 H₂N-C(＝O)-、C_1-4-烷基-NR^N-C(＝O)-、C_3-6-環(huán)烷基-NR^N-C(＝O)-、雜環(huán)基 -NR^N-C(＝O)-、苯基-NR^N-C(＝O)-、雜芳基-NR^N-C(＝O)-、HO-C(＝O)-、C_1-4-烷 基-O-C(＝O)-、-NHR^N、C_1-4-烷基-NR^N-、C_1-4-烷基-C(＝O)NR^N-、C_3-6-環(huán)烷基 -C(＝O)NR^N-、雜環(huán)基-C(＝O)NR^N-、苯基-C(＝O)NR^N-、雜芳基-C(＝O)NR^N-、 C_1-4-烷基-S(＝O)₂NR^N-、C_3-6-環(huán)烷基-S(＝O)₂NR^N-、雜環(huán)基-S(＝O)₂NR^N-、苯基 -S(＝O)₂NR^N-、雜芳基-S(＝O)₂NR^N-、-OH、C_1-4-烷基-O-、C_1-4-烷基-O-C_1-4-烷 基-O-、C_3-6-環(huán)烷基-O-、雜環(huán)基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、C_1-4-烷基-S-、C_3-6- 環(huán)烷基-S-、雜環(huán)基-S-、苯基-S-、雜芳基-S-、C_1-4-烷基-S(＝O)-、C_3-6-環(huán)烷基 -S(＝O)-、雜環(huán)基-S(＝O)-、苯基-S(＝O)-、雜芳基-S(＝O)-、C_1-4-烷基-S(＝O)₂-、 C_3-6-環(huán)烷基-S(＝O)₂-、雜環(huán)基-S(＝O)₂-、苯基-S(＝O)₂-、雜芳基-S(＝O)₂-、 H₂N-S(＝O)₂-、C_1-4-烷基-NR^N-S(＝O)₂-、雜環(huán)基、苯基及雜芳基，

其中所述基團(tuán)中的任何烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)基基團(tuán)或子基團(tuán)任選經(jīng)一或 多個(gè)F原子取代且任選經(jīng)1或2個(gè)獨(dú)立地選自H₃C-、HO-、H₃C-O-及-CN的 基團(tuán)取代；

其中雜環(huán)基選自

環(huán)丁基，其中1個(gè)CH₂基團(tuán)由-NR^N-或-O-替代，

飽和或部分不飽和C_5-7-環(huán)烷基，其中1個(gè)CH₂基團(tuán)由-C(＝O)-、-NR^N-、 -O-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-替代，和/或1個(gè)CH基團(tuán)由N替代；

飽和或部分不飽和C_5-7-環(huán)烷基，其中1個(gè)CH₂基團(tuán)由-NR^N-或-O-替代， 第二個(gè)CH₂基團(tuán)由-NR^N-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-替代，和/或1個(gè)CH 基團(tuán)由N替代；及

飽和或部分不飽和C_5-7-環(huán)烷基，其中2個(gè)CH₂基團(tuán)由-NR^N-替代或1個(gè) CH₂基團(tuán)由-NR^N-替代且另一個(gè)由-O-替代，且第三個(gè)CH₂基團(tuán)由-C(＝O)-、 -S(＝O)-或-S(＝O)₂-替代，和/或1個(gè)CH基團(tuán)由N替代；

且其中雜芳基選自

四唑基環(huán)，及含有1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自＝N-、-NH-、-O-及-S-的 雜原子的5或6元雜芳環(huán)，其中在含有-HC＝N-單元的雜芳香族基團(tuán)中，該基 團(tuán)任選由-NR^N-C(＝O)-替代，且其中在具有一或多個(gè)NH基團(tuán)的雜芳環(huán)中，該 NH基團(tuán)各由NR^N替代，且

各雜芳基任選經(jīng)1至3個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、-CH₃、-CN及-O-CH₃的取 代基取代；

R⁶選自下組：F、Cl、Br、I、CN、C_1-4-烷基、C_3-6-環(huán)烷基-、HO-C_1-4-烷 基-、C_1-4-烷基-O-C_1-4-烷基-、R^NHN-、C_1-4-烷基-O-、-S(＝O)-C_1-4-烷基及 S(＝O)₂-C_1-4-烷基，

其中所述基團(tuán)中的任何烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或子基團(tuán)任選經(jīng)一或多個(gè)F原 子取代；且

R^N彼此獨(dú)立地選自下組：H、C_1-4-烷基、C_1-4-烷基-C(＝O)-、C_1-4-烷基 -NH-C(＝O)-、C_1-4-烷基-N(C_1-4-烷基)-C(＝O)-、C_1-4-烷基-O-C(＝O)-及C_1-4-烷基 -S(＝O)₂-；及

m為0、1、2或3；

其中在上文所述的任何定義中且若無另外指明，則任何烷基基團(tuán)或子基 團(tuán)可為直鏈或支鏈，

或其鹽。