[發明專利]N-[5-(3,5-二氟-芐基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201380026532.6
• 申請日: 2013-05-22
• 公開（公告）號: CN104395308A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: N·A·巴爾布甘;R·弗里諾;T·弗馬加利;P·奧西尼
• 申請（專利權）人: 內爾維阿諾醫學科學有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 吳宗頤

技術領域

本發明涉及N-[5-(3,5-二氟-芐基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制備方法。本發明的目的還在于該化合物的新固體形式、它們在治療由蛋白激酶活性失調引起的疾病中的應用以及含有該化合物的藥物組合物。

背景技術

蛋白激酶(PK)的功能失常是很多病的標志。大部分癌基因和原癌基因涉及針對PK編碼的人類腫瘤。增強的PK活性也涉及很多非惡性的病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經纖維瘤病、銀屑病、與動脈粥樣硬化相關的血管平滑肌細胞增殖、肺纖維化、關節炎、腎小球腎炎和術后狹窄和再狹窄。

PKs還涉及炎性疾病以及病毒和寄生蟲的增殖。PK還可在神經變性障礙的發病機制和發展中起到作用。

關于PK功能失?；蚴д{的一般參考文獻，參見例如Current?Opinion?in?Chemical?Biology，1999，3，459-465；Nature?Rev.Drug?Discov.2002；和Carcinogenesis，2008，29，1087-1091。

PK的亞組是一組膜受體，其具有內源性蛋白質-酪氨酸激酶活性(RPTK)。通過結合生長因子類，RPTK被激活，并且磷酸化自身和在細胞質中的一系列底物。通過這種原理，它們可以轉導增殖的細胞內信號，分化或發生其它生物學變化。在人腫瘤中頻繁觀察到RTPK的結構異常情況、過表達和活化，其暗示導致細胞增殖的信號轉導的組成性激發可以導致惡性的轉化。間變性淋巴瘤激酶(ALK)是酪氨酸激酶受體，其屬于胰島素受體RTK的亞家族：ALK基因是位于染色體2，并且主要在神經母細胞瘤、特別是在發展期間中表達的。ALK基因涉及在染色體5上的核磷蛋白(NPM)基因均衡的染色體易位，所述在染色體5上的核磷蛋白(NPM)基因在間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的大亞組中。在ALK+ALCL中，作為易位的結果，NPM普遍存在的啟動因子驅動融合蛋白質的異位表達，在所述融合蛋白質中NPM部分成為二聚物，ALK激酶結構域經受自磷酸化作用而變成組成性激活型。

很多文獻數據已顯示，NPM-ALK融合蛋白質具有強的致癌潛能，其異位表達負責細胞轉化。此外，在小鼠T-細胞淋巴細胞中人NPM-ALK的組成性表達足以在轉基因動物中發展淋巴樣腫瘤的形成，其具有短時期的潛伏期。

ALCL是已被定義的疾病，其特征是CD30抗原(Ki-1)的表面表達，對應于2％的成人和13％的兒科的非霍奇金淋巴瘤，主要影響年輕男性患者。ALK+ALCL對應于70％的所有ALCL，并且是侵襲性疾病，其具有全身性征兆和頻繁的結節外牽涉(骨髓，皮膚，骨，軟組織)。

約15-20％的表達ALK的ALCL被發現攜帶不同的染色體易位，涉及ALK的細胞質部分，具有不同的N-末端部分，全部導致ALK激酶結構域的組成性激活。

此外，從外胚層起源的固體腫瘤例如黑色素瘤、乳腺癌、以及神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、尤因肉瘤、視網膜母細胞瘤建立的細胞系被發現表達ALK受體。

作為結論，干擾ALK信號可能表示在ALCL中阻斷腫瘤細胞增殖的特異性和有效的方式以及其它可能的適應癥。

國際專利申請WO2009/013126(Nerviano?Medical?Sciences?Srl.)描述和要求保護游離堿形式的N-[5-(3,5-二氟-芐基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，其具有式(I)，

并且報道，該化合物作為激酶抑制劑、更具體地作為ALK抑制劑是有活性的，它因此適用于治療多種癌癥和細胞增殖疾病。

這種化合物的制備描述于上述提及的專利申請的實施例2(步驟i’)和實施例7中。

如描述于上述提及的專利申請的實施例2(步驟i’)的式(I)化合物的已知的制備基本上包括：將5-(3,5-二氟-芐基)-1H-吲唑-3-基胺的溶液加入至4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氫-吡喃-4-基)-(2,2,2-三氟-乙?；?-氨基]-苯甲酰氯中，然后使用有機堿在高溫下使得到的化合物脫保護，通過柱色譜法和結晶純化之后，得到期望的式(I)的酰胺。