[發(fā)明專利]制備2-環(huán)戊基-6-甲氧基-異煙酸的新穎方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380025969.8
• 申請日: 2013-05-21
• 公開（公告）號: CN104321311A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 岡澤爾·施密特
• 申請（專利權(quán)）人: 埃科特萊茵藥品有限公司
• 主分類號: C07D213/79
• 分類號: C07D213/79;C07D213/85;C07C45/67
• 代理公司: 上海勝康律師事務(wù)所 31263
• 代理人: 李獻(xiàn)忠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備2-環(huán)戊基-6-甲氧基-異煙酸的新穎方法，該化合物是適用于合成WO2011007324所公開的作為免疫調(diào)控劑的式(PD)吡啶-4-基衍生物的中間物。此外，本發(fā)明還涉及用于該方法中的新穎中間物。

背景技術(shù)

WO2011007324公開了如式(PD)的吡啶-4-基衍生物，

(其中

A表示

(星號表示鍵接至式(PD)中的吡啶基的鍵)；

R^a表示3-戊基、3-甲基-丁-1-基、環(huán)戊基或環(huán)己基；

R^b表示甲氧基；

R^c表示2,3-二羥基丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCO-CH₂OH、-OCH₂-CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CO-CH₂OH、-NHSO₂CH₃或-NHSO₂CH₂CH₃；及

R^d表示乙基或氯基)。

其憑借其等S1P1/EDG1受體激動活性而具有免疫調(diào)控活性。因此，所述吡啶-4-基衍生物可用于防止和/或治療與活化免疫系統(tǒng)相關(guān)的病癥或疾病，包括移植器官(諸如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)排斥；因干細(xì)胞移植而引起的移植物抗宿主病；自體免疫癥候群，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病(諸如克隆氏病及潰瘍性結(jié)腸炎)、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎(諸如橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎)、葡萄膜視網(wǎng)膜炎；特應(yīng)性疾病，諸如鼻炎、結(jié)膜炎、皮膚炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自體免疫病，包括風(fēng)濕熱及感染后腎小球腎炎；實體癌及腫瘤轉(zhuǎn)移。還公開了于WO2011007324中的2-環(huán)戊基-6-甲氧基-異煙酸是適用于合成式(PD)吡啶-4-基衍生物的中間物，其中R^a是環(huán)戊基。

在WO2011007324所描述的方法中，根據(jù)以下反應(yīng)流程1制備2-環(huán)戊基-6-甲氧基-異煙酸：

Rieke鋅：環(huán)戊基溴化鋅；

PdCl₂(dppf)dcm：1,1’-雙(聯(lián)苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物

然而，上述方法在以較大規(guī)模(即，工業(yè)規(guī)模)合成2-環(huán)戊基-6-甲氧基-異煙酸時仍有缺點，原因如下：

a)市售起始材料2,6-二氯-異煙酸(化合物A)昂貴。

b)化合物C形成化合物D的轉(zhuǎn)化成本高。該反應(yīng)需在保護(hù)氣體氛圍下使用昂貴鈀催化劑及高反應(yīng)性且昂貴的Rieke鋅絡(luò)合物進(jìn)行。這些合成步驟在放大規(guī)模時的成本高且因此迫切需要替代的合成方法。

雖然Goldsworthy,J.Chem.Soc.1934,377-378公開了透過使用1-乙酰乙酸乙酯作為起始材料來制備1-環(huán)戊基乙酮(該化合物是本發(fā)明的新穎方法的關(guān)鍵構(gòu)筑嵌段)，然而，該合成法仍不適合工業(yè)方法。報告的產(chǎn)率很低(參見下文“參考實例”)。

反應(yīng)流程2

除Goldsworthy的早期工作外，文獻(xiàn)還描述了制備1-環(huán)戊基乙酮的數(shù)個最新實例。這些實例包括：

1)在-78℃下將甲基鋰添加至N-環(huán)戊烷羰基-N,O-二甲基羥胺，產(chǎn)率為77％。US2006/199853A1,2006及US2006/223884A1,2006。

2)在-78℃下將甲基鋰添加至環(huán)戊基甲酸的二乙醚溶液，產(chǎn)率為81％。J.Am.Chem.Soc.,1983,105,4008-4017。

3)將甲基溴化鎂添加至環(huán)戊烷甲腈。Bull.Soc.Chim.Fr.,1967,3722-3729。

4)通過三氧化鉻氧化1-環(huán)戊基乙醇。US5001140A1,1991。WO2009/71707A1,2009。

5)在-78℃下將環(huán)戊基溴化鎂添加至乙酸酐，產(chǎn)率為54％。WO2004/74270A2,2004。

6)自環(huán)戊酮分成5步驟合成1-環(huán)戊基乙酮。Zhang,Pang；Li,Lian-chu,Synth.Commun.,1986,16,957-966。