[發明專利]殼聚糖聚合物用于治療和預防冠狀病毒引起的感染的用途

在審

• 申請號: 201380025825.2
• 申請日: 2013-05-16
• 公開（公告）號: CN104321063A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 克日什托夫·彼拉斯;亞歷山德拉·米盧斯卡;瑪麗婭·諾娃柯斯卡;克日什托夫·斯庫巴拉卡;卡米拉·卡明斯基
• 申請（專利權）人: 積克隆斯基大學
• 主分類號: A61K31/722
• 分類號: A61K31/722;A61P31/14
• 代理公司: 上海信好專利代理事務所(普通合伙) 31249
• 代理人: 張靜潔;賈慧琴

本發明涉及殼聚糖聚合物通過抑制冠狀病毒的復制而用于治療其引起的感染的用途。屬于冠狀病毒家族的人類病毒引起的呼吸道感染表現為正確的呼吸功能的不足和損傷。一些冠狀病毒也可以感染許多動物物種（包括蝙蝠，小鼠，大鼠，貓，狗，兔，馬，牛，雞，火雞和野生鳥類），引起了廣泛的疾病，其中影響呼吸系統、消化道、肝、心血管系統和中樞神經系統。

具體地，本發明包括殼聚糖聚合物，具有用于治療人與動物的上呼吸道感染、下呼吸道感染、哮吼、胃腸感染、神經系統感染、肝感染、心血管系統感染和川崎病的用途。

冠狀病毒是具有一個正義單鏈RNA形式的基因組的有包膜病毒。最初，根據血清學方法將冠狀病毒家族分成三組。

隨著分子技術的實施，該病毒家族被重新組織，目前它由α-，β-，γ-和δ冠狀病毒組成。

α冠狀病毒包括多種動物病原體（例如，貓腹膜炎病毒、豬流行性腹瀉病毒）與兩種人類冠狀病毒（HCoV-229E和HCoV-NL63）。β冠狀病毒包括動物病毒，如鼠肝炎病毒（MHV），馬冠狀病毒，犬冠狀病毒，和三種人類冠狀病毒（HCoV-OC43、HCoV-HKU1和SARS-CoV）。γ-和δ-冠狀病毒包括感染鳥類和海洋哺乳動物的病原體。

現有技術已知殼聚糖及其衍生物具有結合病毒并抑制其復制的能力。例如，已知殼聚糖的糖衍生物具有通過血凝素蛋白結合流感病毒的能力，該血凝素蛋白是流感病毒的典型蛋白具有結合糖殘基的能力(李?X.等?(2011).?生物大分子，12:?3962?-3969；卡拉什尼科娃?I.?等?(2008).?分析化學?80:?2188-2198，牧村?Y.?等?(2006).?碳水化合物研究?341:?1803?-?1808,?U.S.?6,680,054]。

類似地，微粒狀未修飾殼聚糖用于抑制口蹄疫（FMDV）感染的復制。已證明，對乳鼠施用以微粒狀殼聚糖，能夠使其疾病癥狀減少(李?D.?(2010).?病毒學雜志?7:?125)。

也已證明磺化殼聚糖衍生物具有抑制HIV-1病毒復制的抗病毒活性，其可能是通過阻斷gp120病毒蛋白與其定位于易感細胞(CD4)表面的受體之間的相互作用實現（阿爾坦?M.等（2010）碳水化合物研究?345：656?-?662）。有文獻報道，殼聚糖的磺酸衍生物能夠抑制其它逆轉錄病毒和皰疹病毒家族的成員的復制（US2009286757，US2005209189，EP0497988，DE4242813和C?石原等（1993）疫苗11：670?-?674）。類似地，低分子量的殼聚糖具有對抗貓杯狀病毒和小鼠諾羅病毒的抗病毒活性（蘇X.等（2009）食品保護雜志72：2623?-?2628）。還有關于殼聚糖和殼聚糖衍生物的抗病毒活性的專利申請和專利。

然而，可溶性殼聚糖以及殼聚糖的磺酸衍生物，未表現出抗冠狀病毒的活性。類似地，在體外條件下使用其它陽離子修飾的聚合物不具有抑制病毒復制的效果。已研發的聚合物，相對于上述的那些，表現出對其他人類病毒沒有活性，如人類偏肺病毒，腸道病毒，流感病毒A和B，和人皰疹病毒1型。

本發明的目的是應用殼聚糖通過抑制冠狀病毒的復制，治療和預防冠狀病毒引起的感染。

本發明的實質是應用式I的殼聚糖聚合物，其中R選自H或COCH₃（HTCC），或式I的殼聚糖聚合物，其中R選自H，COCH₃，或C₁₂H₂₅（HM-HTCC），治療和預防冠狀病毒引起的感染。

優選地，該聚合物用于治療和預防α冠狀病毒引起的感染，且特別優選的是HCoV-NL63引起的感染的情況。

優選地，該聚合物用于治療和預防β冠狀病毒引起的感染，且特別優選的是鼠冠狀病毒MHV引起的感染的情況。

優選地，本發明的聚合物用于治療和預防人或動物的癥狀表現為呼吸功能不足和損傷的呼吸道感染，特別優選的治療和預防的感染為：上呼吸道感染，下呼吸道感染，兒童哮吼，胃腸感染，神經系統感染，以及川崎病。

殼聚糖聚合物HTCC是通過殼聚糖與氯化縮水甘油基三甲基銨反應而得到的。HTCC可以通過用疏水性基團取代進一步修飾，特別優選的是當所述疏水性基團是正十二烷基，給出了HM-HTCC。

這些聚合物優選地用作溶液，以液體或氣霧劑的形式局部給藥于上呼吸道（喉，鼻腔，呼吸道樹），口服至胃腸系統，或靜脈注射治療和預防冠狀病毒引起的疾病。