[發明專利]用于治療或預防肝病的用途的多孔碳顆粒

有效

• 申請號: 201380025257.6
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN104363916B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 卡羅爾·安吉拉·豪厄爾;謝爾蓋·維克托維奇·米哈洛夫斯基;蘇珊·雷切爾·桑德曼;拉吉夫·加蘭;簡·馬克諾坦
• 申請（專利權）人: UCL商業有限公司
• 主分類號: A61K33/44
• 分類號: A61K33/44;A61K9/16
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 鄭霞

本發明提供了用于治療或預防肝病的用途的多孔碳顆粒，其中總孔體積的至少20％由具有2至200nm的平均直徑的孔構成，和/或其中顆粒包括直徑為2nm或以下的微孔，及直徑50nm至500nm的小的大孔，但基本上沒有直徑大于2nm且小于50nm的中孔，且基本上沒有直徑大于500nm的大的大孔。

發明領域

本發明涉及使用多孔碳顆粒治療或預防肝病，所述多孔碳顆粒包括直徑為2nm或以下的微孔，及直徑30nm至500nm的中孔/小的大孔，但基本上沒有直徑大于2nm且小于30nm的中孔，且基本上沒有直徑大于500nm的大的大孔。本文還公開了使用多孔碳顆粒治療或預防肝病，其中總孔體積的至少20％由具有2至200nm的平均直徑的孔構成。本發明還涉及使用這樣的多孔碳顆粒用于治療或預防肝病的方法。

發明背景

僅在美國估計每年有60,000人死于肝衰竭，而供體庫在大約4000人保持不變，等候名單上有16-18,000人。等候名單上的受試者接受捐贈肝臟的幾率只有8分之1，尚沒有可用的有效的治療或預防以延長該組患者的生存期。

肝衰竭導致多器官功能障礙和大約在80％的死亡率。細菌來源的毒素和有毒代謝產物諸如乙醛在疾病發病機制扮演著關鍵角色。例如，腸源性內毒素血癥和細菌易位在肝硬化及其并發癥的發病機制中扮演著中心角色。然而靶向這些因素的治療選擇目前只限于長期抗生素，隨之帶來抗性微生物的感染的問題。

口服施用的吸附的多孔碳顆粒已經使用了幾個世紀，用于治療或預防各種疾病沒有任何重大的副作用。活性炭被廣泛用于治療中毒。微多孔碳，AST-120(在商標名下從Kureha Corp.,Japan可獲得的)用于治療腎衰竭的患者。然而評價AST-120在肝性腦病的管理中的功效的臨床試驗已經證明是陰性的。

發明概要

本發明涉及肝病的治療或預防。

相應地，本發明提供了用于治療或預防肝病的用途的多孔碳顆粒，其中總孔體積的20％至90％由具有2nm或更小的平均直徑的孔構成，且總孔體積的剩余部分的75％或更多由具有從30nm至500nm的平均直徑的孔構成。

本發明還提供了治療或預防肝病的方法，所述方法包括施用有效量的這樣的多孔碳顆粒。

本發明還提供了該多孔碳顆粒在制備用于肝病的治療或預防的藥物中的用途。

附圖簡述

圖1：對于未活化的到活化至29和47％燃盡的TE9碳，通過氮吸附測量并使用BJH法確定的酚醛樹脂衍生的碳的孔分布。活化主要增加了微孔中的孔(<2nm的直徑)。小的大孔(50-500nm)在很大程度上未改變，且沒有2-50nm的范圍中的孔(中孔)的引入。

圖2：通過汞孔隙度法(porosimetry)測量的本發明的多孔碳顆粒的代表性的孔尺寸分布(A：TE7測試碳；B：TE8測試碳)。在高于30,000的較大的峰是由于碳顆粒之間的空隙，而不是孔隙度。

圖3：對于活化至約50％的燃盡的碳，大孔體積(50-500nm)隨著從TE3至TE7的造孔劑的濃度的增加而增加。在中孔范圍(2-50nm)中沒有顯著的孔的引入，或沒有在微孔域中孔的改變。

圖4：A如由汞孔隙度法確定的活化程度對孔結構的作用，由活化造成的基于cm³/g的孔體積的演化和體積密度的降低；B如由汞孔隙度法確定的活化程度對孔結構的作用，以cm³/cm³的汞孔體積的改變作為活化程度的函數。

圖5：A隨著時間的乙醛去除(500μM(22mg/L)Ac摻入，n＝3，平均值+/-SEM，室溫，DIH衍生劑，HPLC ELS檢測方法)；B隨著時間測試碳的％乙醛(AT)吸附(7.2mM摻入，0.1g/ml)(n＝3，平均值+/-SEM)。