[發(fā)明專利]Gremlin?1抗體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380025133.8
• 申請(qǐng)日: 2013-03-15
• 公開（公告）號(hào): CN104321342B
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金弦起;鄭埈昊;金珉秀;尹秀珉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首爾大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán);金弦起
• 主分類號(hào): C07K16/18
• 分類號(hào): C07K16/18;A61K39/395;G01N33/53;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司11021
• 代理人: 吳小明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及gremlin-1抗體，并且更特別地，涉及這樣的gremlin-1抗體，所述gremlin-1抗體通過以不依賴骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)或血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR2)的方式抑制gremlin-1而具有治療癌癥的作用。

背景技術(shù)

Gremlin-1(20.7kDa)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)的一種拮抗劑，是一種與富半胱氨酸區(qū)、半胱氨酸結(jié)基序和TGF-β超家族的成員具有共同結(jié)構(gòu)的由184個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)。此蛋白質(zhì)是進(jìn)化保守的并且人gremlin基因(GREM1)已被映射至染色體15q13-q15(Topol LZ等,(1997)Mol.Cell Biol.,17:4801-4810；Topol LZ等,Cytogenet Cell Genet.,89:79-84)。Gremlin-1是一種分泌蛋白質(zhì)，并且已報(bào)道了三種同種型(Topol LZ等,J.Biol.Chem.,275:8785-8793)。同種型1是最常見的同種型，而同種型2和3分別具有氨基酸39–79和10–79的缺失。

Gremlin-1與BMP-2、BMP-4和BMP-7形成雜二聚體，并且因此它抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)結(jié)合至細(xì)胞表面上的受體(Stanley E等,(1998)Mech.Dev.,77:173-184；Merino R等,(1999)Development,126:5515-5522；Lappin DW等,(2000)Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.,9:469-472)。另外，gremlin-1在肺、肢體和腎發(fā)育期間以及在神經(jīng)嵴細(xì)胞分化期間在調(diào)節(jié)BMP中起重要作用(Lu MM等,(2001)Dev.Dyn.,222:667-680；Shi W等,(2001)Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.,280:L1030-1039)。除了其對(duì)可溶性配體的拮抗作用之外，gremlin-1在細(xì)胞內(nèi)與BMP-4前體蛋白質(zhì)相互作用并且下調(diào)胚肺中BMP-4-介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性(Sun J等,(2006)J.Biol.Chem.,281:29349-29356)。Gremlin-1還與Slit蛋白質(zhì)相互作用，Slit蛋白質(zhì)是分泌的軸突導(dǎo)向蛋白質(zhì)家族，并且充當(dāng)單核細(xì)胞趨化性的抑制劑(Chen B等,(2004)J.Immunol.,173:5914-5917)。近來，據(jù)報(bào)道，gremlin-1以不依賴BMP的方式結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR2)并且調(diào)節(jié)血管發(fā)生(Mitola S等,(2010)Blood,116:3677-3680)。Gremlin-1在不同人類腫瘤(包括子宮頸、子宮內(nèi)膜、肺、卵巢、腎、乳腺、結(jié)腸和胰腺的癌癥)中過表達(dá)(Namkoong H等,(2006)BMC Cancer,6:74；Sha G等,(2009)Fertil Steril.,91:350-358)，但其在癌發(fā)生中的作用還沒有被詳細(xì)研究。

本發(fā)明的發(fā)明人研究了gremlin-1的腫瘤相關(guān)特性，并且作為結(jié)果，發(fā)現(xiàn)gremlin-1以不依賴BMP或VEGFR2的方式直接與癌細(xì)胞相互作用，并且基于此發(fā)現(xiàn)，具有能夠抑制gremlin-1的中和抗體。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供gremlin-1抗體，其通過以不依賴骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)或血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR2)的方式抑制gremlin-1而具有治療癌癥或免疫疾病的作用。

本發(fā)明還提供一種用于預(yù)防或治療癌癥或免疫疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含所述gremlin-1抗體和藥用添加劑。

本發(fā)明還提供一種用于預(yù)防或治療癌癥或免疫疾病的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用所述gremlin-1抗體或包含的所述gremlin-1抗體藥物組合物。

本發(fā)明還提供一種用于診斷癌癥或免疫疾病的試劑盒，所述試劑盒包括所述gremlin-1抗體。

根據(jù)本發(fā)明的gremlin-1抗體可以以不依賴骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)或血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR2)的方式抑制gremlin-1與癌細(xì)胞結(jié)合，并因此可以有效地用于預(yù)防或治療由gremlin-1介導(dǎo)的多種癌癥或免疫疾病。

附圖簡(jiǎn)述