[發(fā)明專利]作為ALX受體激動(dòng)劑的經(jīng)1-(對(duì)-甲苯基)環(huán)丙基取代的橋聯(lián)螺[2.4]庚烷衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380024900.3
• 申請(qǐng)日: 2013-05-15
• 公開（公告）號(hào): CN104284887A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 奧利維爾·考米波夫;塞爾文·庫(kù)恩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 埃科特萊茵藥品有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/08
• 分類號(hào): C07D207/08;C07D207/10;A61K31/40;A61P3/00
• 代理公司: 上海勝康律師事務(wù)所 31263
• 代理人: 李獻(xiàn)忠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及式(I)的經(jīng)1-(對(duì)-甲苯基)環(huán)丙基取代的橋聯(lián)螺[2.4]庚烷衍生物及其作為醫(yī)藥的用途。本發(fā)明還涉及包含制備這些化合物的方法、含有一種或多種式(I)化合物的醫(yī)藥組合物以及尤其涉及這些化合物作為ALX受體(ALXR)激動(dòng)劑的用途的相關(guān)方面。

ALXR(別名脂氧素A4受體(Lipoxin?A4受體)、FPRL1、FPR2；以核苷酸序列SEQ?ID?NO:1及氨基酸序列SEQ?ID?NO:2揭示于WO2003/082314中)是G蛋白偶合受體家族的成員。發(fā)現(xiàn)ALXR會(huì)響應(yīng)于高濃度甲酰基-甲硫氨酸-亮氨酰-苯丙氨酸肽而介導(dǎo)鈣的調(diào)動(dòng)。此外，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝物脂氧素A4(LXA4)及其類似物會(huì)以高親和力結(jié)合ALXR且在經(jīng)ALXR轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中會(huì)使花生四烯酸產(chǎn)生以及使G蛋白活化增加(Chiang等人，Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在多種動(dòng)物疾病模型中評(píng)估LXA4的效應(yīng)；且LXA4經(jīng)證實(shí)具有有效抗發(fā)炎及促消退活性。展示LXA4或衍生物或穩(wěn)定類似物的活體內(nèi)活性的疾病模型為(例如)真皮發(fā)炎、背側(cè)空氣囊、局部缺血/再灌注損傷、腹膜炎、結(jié)腸炎、系膜增殖性腎炎、胸膜炎、氣喘、囊性纖維化、敗血癥、角膜損傷、血管生成、牙周炎、角叉菜膠誘導(dǎo)的感覺過敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan，Current?Opinion?in?Pharmacology,2006,414-420)。脂氧素A4抑制IL-6在人類纖維母細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞中的表現(xiàn)(Sodin-Semrl等人，Int?J?Immunopathol?Pharmacol(2004)17:15-25)，且穩(wěn)定FPR2激動(dòng)劑BML-111減輕膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度(Zhang等人，(2008)Inflamm?Res?57:157-162)，這表明FPR2激動(dòng)劑可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。患有急性肺損傷(ALI)的小鼠當(dāng)經(jīng)穩(wěn)定脂氧素A4治療時(shí)顯示肺部發(fā)炎減輕(Jin等人，(2007)Anesth?Analg?104:369-377)。已闡述在嚴(yán)重氣喘中脂氧素A4含量較低(Celik等人，(2007)Clin?Exp?Allergy?37:1494-1501；Planaguma等人，(2008)Am?J?Respir?Crit?Care?Med?178:574-582)及在動(dòng)物模型中通過穩(wěn)定脂氧素A4類似物改善氣喘反應(yīng)(Levy等人，(2002)Nat?Med8:1018-1023；Levy等人，(2007)FASEB?J?21:3877-3884)。在囊性纖維化中顯示，肺部脂氧素A4的含量在囊性纖維化患者的肺及動(dòng)物疾病模型中均降低(Karp等人，(2004)Nat?Immunol?5:388-392)；經(jīng)穩(wěn)定脂氧素類似物的治療改善患病的肺內(nèi)的發(fā)炎細(xì)胞累積且減少相同動(dòng)物的體重?fù)p失(Karp等人，(2004)Nat?Immunol?5:388-392)。經(jīng)脂氧素A4局部治療增加上皮再形成且減少干燥角膜表面的發(fā)炎(Gronert,(2005)Prostaglandins?Leukot?Essent?Fatty?Acids73:221-229；Gronert等人，(2005)J?Biol?Chem?280:15267-15278)，這表明FPR2激動(dòng)劑可用于治療干性角膜結(jié)膜炎。在小鼠發(fā)炎性腸病模型中經(jīng)口施用脂氧素A4類似物減輕結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度(Gewirtz等人，(2002)Eicosanoids?and?other?Bioactive?Lipids?in?Cancer,Inflammation,and?Radiation?Injury,Kluwer?Academic/Plenum?Publishers,229-236)。