[發明專利]廣譜抗生素Arylomycin類似物無效
| 申請號： | 201380024866.X | 申請日： | 2013-03-08 |
| 公開（公告）號： | CN104284664A | 公開（公告）日： | 2015-01-14 |
| 發明（設計）人： | 弗洛伊德·E·羅梅斯伯格;彼得·A·史密斯;塔克·C·羅伯茨 | 申請（專利權）人： | 斯克里普斯研究所 |
| 主分類號： | A61K31/7028 | 分類號： | A61K31/7028 |
| 代理公司： | 中科專利商標代理有限責任公司 11021 | 代理人： | 吳小明 |
| 地址： | 美國加利*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 廣譜 抗生素 arylomycin 類似物 | ||
1.式(I)的化合物或其鹽，
其中
B是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)NHCH2B(ORB)2或C(＝O)NHCH2P(＝O)(ORB)2，其中RB是H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基；或B是下式的基團：
其中RB1和RB2各自獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(＝O)NRC2、O?C(＝O)NRC2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、NRC2、5-7元雜環基或5-7元雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出現時獨立地是H或(C1-C6)烷基，并且波形線指示B與帶有B的式(I)的碳的連接點；
R1包含式(IIA)、(IIB)或(IIC)的基團：
其中各個m獨立地是0、1或2，n1在每次出現時獨立地是0、1或2；Y是(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(＝O)(C1-C6)烷基；RA6是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可以被1至3個取代基取代，其中每個取代基獨立地選自由以下組成的組：鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7元雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基和(C6-C10)-芳基磺酰基氨基；并且波形線指示R1與帶有R1的式(I)的原子的連接點；
并且
R5是與羰基碳鍵合的約1-22個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，其直接地或通過O或NH連接至所述羰基碳以分別提供酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵或脲鍵；其任選地在鏈內或在鏈末端處包含任何以下基團：
其中W1、W2、W3、W4和W5各自獨立地是C或N，前提條件是W1、W2、W3、W4和W5中不超過兩個是N；前提條件是當R1A或R1B不是氫時，與R1A或R1B分別鍵合的任意W原子是C，其中能夠存在一個或多個R1B與帶有W原子的環鍵合；R1A是氫、鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、氰基、(C1-C6)-硫醚、氟烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基；R1B是氫、烷基、鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)-硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基；其中任何R1A或R1B能夠進一步被一至三個(C1-C12)-烷基或-烷氧基取代，所述一至三個(C1-C12)-烷基或-烷氧基能夠進一步帶有鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)-硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基；其中波形線指示連接點；
其中W1、W2、W3、W4、W5、W6和W7各自獨立地是C或N，前提條件是W1、W2、W3、W4、W5、W6和W7中不超過三個是N；前提條件是當R1C或R1D不是氫時，與R1C或R1D分別鍵合的任意W原子是C，其中任一個環可以帶有一個或多個R1D；R1C是氫、鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)-硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基；R1D是氫、烷基、鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)-硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基；其中任何R1C或R1D能夠進一步被一至三個(C1-C12)-烷基或-烷氧基取代，所述一至三個(C1-C12)-烷基或-烷氧基能夠進一步帶有鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基；其中波形線指示連接點；
其中Z是O、S、NH或CH2；R1E在每次出現時獨立地是氫、鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)-硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基)芳基；R1F是氫或烷基、鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)-硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基、或(C6-C10)芳基)芳基；其中任何R1E或R1F能夠進一步被一至三個(C1-C12)-烷基或-烷氧基取代，所述一至三個(C1-C12)-烷基或-烷氧基能夠進一步帶有鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基；其中波形線指示連接點；或
其中R1G在每次出現時獨立地是氫、鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)-硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基；R1H是氫或烷基、鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)-硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基；其中任何R1G或R1H能夠進一步被一至三個(C1-C12)-烷基或-烷氧基取代，所述一至三個(C1-C12)-烷基或-烷氧基能夠進一步帶有鹵素、氨基、羥基、氨基羰基、羥基羰基、硝基、氟烷基、(C1-C6)硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-單或二烷基氨基、(C1-C6)-烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基；其中波形線指示連接點；
R2和R3各自獨立地是硝基、鹵素、氰基、羥基、糖氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基或(C1-C4)烷基，其中任何碳原子可以是未取代的或被J取代，其中n2和n3獨立地是0、1、2或3；或其中兩個R2基團一起和/或兩個R3基團一起能夠構成一個或多個稠合的環烷基環、芳基環、雜環基環或雜芳基環，所述環中的任一個被0-3個J取代；
R4和R6各自在每次出現時獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基，其中任意的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可以被1至3個J取代；
RA1、RA2、RA3、RA4、RA5在每次出現時獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7元雜芳基、5至7元雜環基或(C6-C10)芳基，其中任意的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可以被1至3個J取代；
J是鹵素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、亞乙二氧基、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)R'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R'、(CH2)0-pC(S)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pOC(O)R'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pC(S)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')N(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')N(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')N(R')CON(R')2、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')SO2N(R')2、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(S)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2、(CH2)0-pN(R')C(S)N(R')2、(CH2)0-pN(COR')COR'、(CH2)0-pN(OR')R'、(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2、(CH2)0-pC(O)N(OR')R'或(CH2)0-pC(＝NOR')R'；其中p是約4，
各個R'在每次出現時獨立地是氫、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、[(C3-C10)環烷基或(C3-C10)-環烯基]-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、單環的或二環的3-10元雜環基、單環的或二環的3-10元雜環基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、單環的或二環的5-10元雜芳基或單環的或二環的5-10元雜芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]；
或者，當兩個R'與一個氮原子或與兩個鄰接氮原子連接時，這兩個R'基團與它們所連接的一個或兩個氮原子一起能夠形成3至8元單環的雜環或8至20元二環的或三環的雜環系，其中任意的環或環系能夠進一步含有1-3個額外雜原子，所述1-3個額外雜原子選自由以下組成的組：N、NR’、O、S、S(O)和S(O)2；
其中，在任意的二環的或三環的環系中，各個環線性地稠合、橋連或是螺環的，其中各個環是芳族的或非芳族的，其中各個環能夠與(C6-C10)芳基、單環的或二環的5-10元雜芳基、(C3-C10)環烷基或單環的或二環的3-10元雜環基稠合；
G1和G2各自獨立地是氫或糖基殘基，或能夠在生理條件下裂解以提供其中G1或G2分別是氫的式(I)的化合物的基團；
(X1)X1和(X2)X2各自表示：各自的各個環的0、1或2個環原子能夠是氮，前提條件是，在鍵合非氫取代基的情況下，X1或X2分別是C；
前提條件是，當G1是6-脫氧己吡喃糖基殘基時，G2是H，R1具有式(IIA)，R2是氫或羥基，R3是氫，RA1和RA2和RA4是H，RA3和RA5是甲基，并且B是CO2H，或當G1和G2是H，R1具有式(IIA)，R2是氫，R3是氫或硝基，RA1和RA2和RA4是H，RA3和RA5是甲基，并且B是CO2H時，則R5不是未取代的(C10-C16)-烷基。
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