[發明專利]用于癌癥治療的激酶抑制劑

有效

• 申請號: 201380024851.3
• 申請日: 2013-03-22
• 公開（公告）號: CN104364232B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: D·L·莫里斯
• 申請（專利權）人: 皮特尼制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C255/29
• 分類號: C07C255/29;A61K31/277;A61P35/00;C07C317/14
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司11204
• 代理人: 王達佐,洪欣

發明領域

本發明通常涉及用于癌癥治療的激酶抑制劑。具體地，本發明涉及氨基乙腈衍生物(AAD)在癌癥治療中的用途。

發明背景

氨基乙腈衍生物(AAD)為一類有效針對耐藥性線蟲的腸驅蟲劑。線蟲、或蛔蟲，包括大量人和家畜的病原體。胃腸道線蟲，諸如捻轉血矛線蟲(Haemonchus contortus)為反芻動物的主要寄生蟲，引起全世界牲畜生產大量的經濟損失。

莫奈太爾(Monepantel，MPL)(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基硫烷基-苯甲酰胺)為此類AAD的實例，并且已被認可為用于羊胃腸道寄生蟲治療的殺線蟲劑。

MPL已顯示有效的抗各種種類的牲畜病原性線蟲。

作為殺線蟲劑，MPL影響配體門控性離子通道，導致神經肌肉突觸處的信號傳導干擾。然后，受影響的寄生蟲將經受肌肉收縮失調，麻痹，壞死和蛻皮缺陷。已鑒定出三個煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)相關的基因為MPL的主要靶標，并且所有這三個基因編碼只存在于線蟲中的代表nAChR亞基的DEG-3亞族的蛋白。DEG-3基因編碼nAChR α-亞基，其與第二跨膜結構域中的α7-亞基相似。

目前令人驚奇地發現AAD在癌癥治療中也有效。過去50年期間醫學中最大的挑戰之一為鑒定有效地殺死腫瘤細胞而不傷害正常組織的藥物。幾乎所有已知種類的抗癌藥物的副作用譜實質性限制了醫師治療癌癥患者的能力，特別是在經常發展到藥物耐藥時的晚期。盡管已知其他腸驅蟲的藥物諸如苯并咪唑在控制癌癥細胞的生長和發展中有效的，但是通式(I)的化合物，諸如MPL，令人驚奇的抗癌活性和低毒性允許更為靈活的用于伴有有限副作用的癌癥治療劑量方案。

發明概述

根據本發明的第一方面，提供了用于治療一種或多種癌癥的方法，所述方法包括向有需要的患者給予治療有效量的通式(I)的化合物：

或其代謝物，藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中

R¹、R²、R³和R⁵各自獨立地選自H、烷基、鹵素、-CF₃或-CN；

R⁴和R⁶各自獨立地選自H、烷基、鹵素、烷氧基、-CF₃、-OCF₃、-SO₂CF₃、-SOCF₃或-S-CF₃；

X為雜原子，N(烷基)或NH；以及

n為1-20。

優選地，R¹為-CN、H或鹵素。更優選地，R¹為-CN。優選地，R²為H或鹵素。更優選地，R²為H。優選地，R³為-CF₃或鹵素。更優選地，R³為-CF₃。優選地，R⁴為-S-CF₃、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-OCF₃或-CF₃。更優選地，R⁴為-S-CF₃或-SO₂CF₃。優選地，R⁵為H。優選地，X為O。優選地，n為1-15、1-10、1-5、1-2或1。更優選地，n為1。優選地，R⁴被安排在酰胺部分的對位。

通式(I)的化合物可為(R)-對映體或(S)-對映體或外消旋體。優選地，通式(I)的化合物為(S)-對映體。

優選地，通式(I)的化合物選自下列化合物中的任何一個：

其中以上化合物的每一個為(R)-對映體或(S)-對映體，或外消旋體，或其代謝物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。

優選地，通式(I)的化合物為MPL(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基硫烷基-苯甲酰胺)：

或其代謝物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。