[發(fā)明專利]雙環(huán)化合物作為激酶的抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380024795.3
• 申請日: 2013-05-13
• 公開（公告）號: CN104736155B
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張大為
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州德潤玉成生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;C07D215/42;C07D215/44
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務(wù)所有限公司33109
• 代理人: 王江成,侯蘭玉

相關(guān)申請的交叉參考

本發(fā)明要求于2012年5月14日提交的美國專利臨時(shí)申請第61/688,736號的權(quán)益，其通過引用全部并入本文中。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及激酶抑制劑以及藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥和代謝產(chǎn)物，其制備方法以及上述化合物在治療激酶介導(dǎo)的疾病如癌癥等中的用途。

發(fā)明背景

蛋白激酶代表一個(gè)大家族的酶，它催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸基團(tuán)從ATP到蛋白質(zhì)底物的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。磷酸基團(tuán)連接到蛋白質(zhì)底物的共同位點(diǎn)包括，例如，酪氨酸，絲氨酸或蘇氨酸殘基。由于它們在許多細(xì)胞過程的活性，蛋白激酶已成為重要的治療靶標(biāo)。

布魯頓(Bruton's)酪氨酸激酶(BTK)通過參與B細(xì)胞受體(BCR)信號通路在促進(jìn)B細(xì)胞的增殖和生存中起著關(guān)鍵作用，并代表一個(gè)充滿希望的新的藥物靶標(biāo)。在幾種B細(xì)胞惡性腫瘤的治療中抑制BCR信號的靶向治療已成為有前途的媒介。為此，已經(jīng)嘗試確定充當(dāng)Btk抑制劑的小分子。例如，專利US7982036描述了4,6-二取代的嘧啶化合物作為靶向Tec激酶家族的有用的激酶抑制劑。所公開的化合物包括Btk的抑制劑。另一類的Btk抑制劑已經(jīng)在美國專利US8088781中公開。

因此，能夠抑制蛋白激酶例如布魯頓酪氨酸激酶(Btk)活性的化合物是被高度期望的。

發(fā)明簡述

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，提供了式I的化合物：

或者該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物，其中：

X選自CH或氮；

Y選自氧，硫，或NH；

W選自CHR³,O,S,NH,C(O),S(O),或S(O)₂；

Ar選自C₆-C₁₂芳基,5-12元雜芳基,C₃-C₁₂元環(huán)烷基,或3-12元雜脂環(huán)基,Ar任選地被一個(gè)或多個(gè)R¹⁰取代；

R¹選自氫,–(CHR³)_mN(O)R¹¹R¹²,–(CHR³)_mNR¹¹R¹²,或–(CHR³)_mR¹³；

R²選自氫,C₁-C₆烷基,F,Cl,CN,CF₃,或OR¹⁴；

每個(gè)R³獨(dú)立地選自氫或C₁-C₆烷基；

R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸和R⁹獨(dú)立地選自氫,C₁-C₆烷基,C₁-C₆烷氧基,F,Cl,CN,或CF₃；