[發明專利]包含E-鈣粘蛋白的細胞外結構域的抑制劑的組合療法

在審

• 申請號: 201380024208.0
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN104519899A
• 公開（公告）日: 2015-04-15
• 發明（設計）人: 薩比恩·布洛克松;斯特法諾斯·吉爾卡尼德斯
• 申請（專利權）人: 紐約州立大學研究基金會
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K38/16;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

1.一種藥物組合物，其包含第一藥劑和第二藥劑，其中：

所述第一藥劑特異性靶向E-鈣粘蛋白胞外結構域的或其可溶性E-鈣粘蛋白(sEcad)片段的第二、第三、第四或第五亞結構域(分別為EC2、EC3、EC4和EC5)中的一個或多個，但是不靶向E-鈣粘蛋白胞外結構域的或sEcad的第一亞結構域(EC1)；

所述第二藥劑抑制HER1，前提是西妥昔單抗和帕尼單抗除外；抑制HER2，前提是曲妥珠單抗除外；抑制HER3；抑制HER4；或抑制下列受體家族之一中的受體：VEGFR家族，PDGFR家族，FGF家族，HGF家族，Trk受體家族，Eph受體家族，AXL受體家族，TIE受體家族，RET受體家族，MuSK受體家族或IGFR受體家族；并且

所述第一和第二藥劑的量合在一起是治療有效的。

2.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一藥劑是蛋白質支架。

3.權利要求2的藥物組合物，其中所述支架是抗體或其生物活性片段，其特異性結合包含以下氨基酸殘基的表位，所述氨基酸殘基在E-鈣粘蛋白胞外結構域或其可溶性E-鈣粘蛋白(sEcad)片段的EC2、EC3、EC4或EC5亞結構域中的一個或多個中、但不在sEcad的EC1亞結構域中。

4.權利要求1的藥物組合物，其中所述第二藥劑是蛋白質支架。

5.權利要求4的藥物組合物，其中所述蛋白質支架特異性結合并抑制HER1、HER2、HER3、HER4或其組合。

6.一種藥物組合物，其包含第一藥劑和第二藥劑，其中：

所述第一藥劑特異性靶向E-鈣粘蛋白胞外結構域的或其可溶性E-鈣粘蛋白(sEcad)片段的第二、第三、第四或第五亞結構域(分別為EC2、EC3、EC4和EC5)中的一個或多個，但是不靶向E-鈣粘蛋白胞外結構域的或sEcad的第一亞結構域(EC1)；

所述第二藥劑阿柏西普、凡德他尼、AG1024或NVP-ADW742；并且

所述第一和第二藥劑的量合在一起是治療有效的。

7.一種藥物組合物，其包含第一藥劑和第二藥劑，其中：

所述第一藥劑特異性靶向E-鈣粘蛋白胞外結構域的或其可溶性E-鈣粘蛋白(sEcad)片段的第二、第三、第四或第五亞結構域(分別為EC2、EC3、EC4和EC5)中的一個或多個，但是不靶向sEcad的第一亞結構域(EC1)；

所述第二藥劑抑制MAPK(即Ras、Raf、MEK、ERK等)細胞內信號傳導途徑或PI3K/Akt/mTOR信號傳導途徑中的效應物；并且

所述第一和第二藥劑的量合在一起是治療有效的。

8.權利要求1的藥物組合物，其中所述組合物殺死表達E-鈣粘蛋白的惡性細胞，但是不以任何明顯的程度殺死非惡性細胞。

9.權利要求1的藥物組合物，其中所述組合物以藥物制劑的形式遞送，使得：(a)在給藥于患者后，產生約1-50mg/kg的第一藥劑的血清水平，或者(b)在添加到細胞培養物后，產生約1-500μg/mL細胞培養基的第一藥劑濃度。

10.權利要求1的藥物組合物，其中所述組合物被配制成用于通過口服給藥、靜脈內給藥、鼻或吸入給藥、肌肉內給藥、腹膜內給藥、透粘膜給藥或透皮給藥來遞送。

11.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向需要治療的患者給藥權利要求1-10任一項的藥物組合物。

12.權利要求11的方法，其中所述癌癥在上皮化組織內。

13.權利要求11的方法，其中所述癌癥是消化道、中樞神經系統、乳腺、皮膚、生殖系統、肺或尿道的癌癥。

14.權利要求13的方法，其中所述消化道的癌癥是口、咽喉、食管、胃、腸、結腸、直腸或肛門的癌癥。

15.權利要求13的方法，其中所述皮膚的癌癥是鱗狀細胞癌或黑素瘤。

16.權利要求13的方法，其中所述生殖系統的癌癥是宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、外陰或陰唇癌、前列腺癌、睪丸癌或男性生殖道的癌癥。