[發明專利]包含μ芋螺肽的化妝品組合物

有效

• 申請號: 201380024190.4
• 申請日: 2013-04-15
• 公開（公告）號: CN104334155B
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發明（設計）人: 雷托·斯托克林;讓-馬可·勒·杜薩爾;路易斯·拉米;貝特薩比·庫塔
• 申請（專利權）人: 艾克迪文
• 主分類號: A61K8/64
• 分類號: A61K8/64;A61K38/17;A61Q19/00;A61Q19/08;A61K8/00
• 代理公司: 北京德琦知識產權代理有限公司11018
• 代理人: 王峰,王珍仙

背景技術

引言

面部以及其它部位皮膚細紋和皺紋通過老化、遺傳、肌肉動作、陽光損害和重力的組合而形成。面部以及其它皮膚表情通過強的肌肉收縮而成，并且隨著時間流逝，產生皮膚皺紋，諸如抬頭紋、魚尾紋以及眼睛之間的垂直皺褶。皺紋主要由強的肌肉收縮或由在該位置時間延長而造成的。在細胞水平上，位于張力線上的合成胞外基質和膠原的成纖維細胞可在肌肉收縮的作用下發揮與橫紋肌有關的特定收縮性質。

神經與橫紋肌之間的接合點構成神經肌肉板，在其上游是被稱為運動神經元的傳入神經通路。

肌肉收縮由乙酰膽堿(一種神經遞質)引起。乙酰膽堿由刺激肌肉的神經釋放。已知面部的皮膚肌肉處于運動神經傳入的控制之下，并且皮下組織含有健康并且扁平片狀的橫紋肌，被稱為構成肌肉組織的肉膜。

目前，此類假性皺紋和年齡相關性皺紋往往用Botox(由病原性微生物肉毒桿菌生產的肉毒毒素A)治療。Botox通過抑制乙酰膽堿釋放而起作用。這種毒素短暫地麻痹肌肉并且抑制收縮。缺少收縮可防止皺紋，并且誘導光滑且再生的皮膚。此類毒素作為蛋白酶，更具體地，靶向神經元細胞溶質的鋅內肽酶而起作用：BotoxB、D和F，以及由破傷風梭菌病原性微生物產生的破傷風毒素特異性攻擊VAMP(也稱為小突觸泡蛋白)—一種突觸囊泡的蛋白質；Botox A和E切割SNAP-25，并且Botox C作用于突觸融合蛋白–兩種突觸前膜的蛋白質(參見例如Proc.West.Pharmacol.Soc.43：71-74,2000)。

Botox局部注射于組織中，從而使組織麻痹。在眼睛或在前額處的肌肉不再運轉，使難以顯現前額皺紋(如果有可能的話)。然而，鑒于用皮下注射的Botox治療必須由醫師進行這一事實，其由此的高成本和其極高的毒性構成相當大的缺點。其有效性持續3至6個月，因此治療必須重復。

背景

從Lipotec名下的歐洲專利申請EP 2123673和EP 1180524可知，包含由蛋白質SNAP25的氨基酸序列衍生的氨基酸序列的肽可通過模擬其N末端且由此干擾SNARE復合物而與SNAP 25競爭。如果SNARE復合物失去平衡，那么突觸囊泡不能有效地釋放乙酰膽堿并且可改變肌肉收縮。

這些肽的作用機制與注重抑制乙酰膽堿的神經元胞吐作用的肉毒毒素的作用機制類似。

INSERM名下的El Far Oussama和col.In專利申請WO 2011/448441描述了VATP酶與SNARE小突觸泡蛋白(VAMP2)之間的直接分子相互作用。具有與VATP酶亞單位的一部分對應的序列的可溶性肽具有干擾神經遞質釋放的性質。

在OHIO STATE RES FOUND大學的名下的專利申請WO 2009/012376涉及已在感覺神經元的外周突支中鑒定的阿片樣物質受體。肽已被用作δ阿片樣物質受體激動劑。這種與受體的結合抑制GABA從神經末梢釋放，從而減少GABA對多巴胺能神經元的抑制效應。

能夠以類似于Waglerin 1(一種蛇毒蛋白)的方式起作用、從而在后突觸膜作為肌肉煙堿乙酰膽堿受體的拮抗劑起作用的其它肽描述于Pentapharm名下的專利申請WO 2006/047900中。

此外，細胞膜包含多個離子通道。作用為鈣通道抑制劑的分子例如在歐萊雅名下的美國專利申請2008/0050318中描述。

這些鈣通道可在人成纖維細胞中發現，參見例如J.Biol.Chem 267；10524～10530，1992和Science 2301024～1026，1988。

屬于μ-芋螺毒素或μ-芋螺肽家族且作用為鈉通道抑制劑的從海洋蝸牛毒液分離的原始的肽已在專利申請WO 2004/099238、WO 2002/07678、US 2003/050234或WO 2007/054785中描述。電壓敏感性通道是通過形成動作電位上升而在可電興奮性細胞中產生動作電位的關鍵組分。存在多種鈉離子通道類型和亞型。它們均為打開并且響應于膜去極化而閉合的電壓敏感性鈉通道(VSSC)。

來自海洋蝸牛毒液的μ-芋螺肽能夠通過在例如小鼠和梭子魚的坐骨神經和嗅神經中直接阻斷動作電位來阻斷VSSC。由此產生的藥理效應在于阻斷電導，從而導致ATHERIS名下的專利申請WO 2007/054785中描述的神經肌肉系統的功能喪失。