[發(fā)明專利]用作為治療劑、保護(hù)劑和疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記物的吲哚-3-丙酸

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380023926.6
• 申請(qǐng)日: 2013-03-26
• 公開（公告）號(hào): CN104271130A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韋恩·馬特森
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 對(duì)位健康方案公司
• 主分類號(hào): A61K31/405
• 分類號(hào): A61K31/405
• 代理公司: 北京德崇智捷知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11467
• 代理人: 王金雙

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及吲哚-3-丙酸(IPA)作為用于遲發(fā)性心血管和神經(jīng)變性疾病的治療劑、保護(hù)劑，和用作為疾病和健康狀況的生物標(biāo)記物的應(yīng)用。本發(fā)明特別地用于神經(jīng)變性疾病，例如亨廷頓舞蹈病(HD)，阿爾茨海默病(AD)，輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)，下位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MND)，包括但不限于肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)，帕金森病(PD)以及高血壓、中風(fēng)和局部缺血性心臟病以及頭部損傷，并且下文將描述這些應(yīng)用，但是其它的應(yīng)用也是可以想到的。

背景技術(shù)

IPA是例如為生孢梭菌(C.sporogenes)的生物體內(nèi)產(chǎn)生的吲哚，生孢梭菌具有酶以從哺乳動(dòng)物色氨酸代謝的終端產(chǎn)物、吲哚乳酸的丙酸側(cè)鏈的2位移除OH，吲哚乳酸為影響血漿代謝組的數(shù)種腸道代謝產(chǎn)物之一[12]。其它的生物體，例如啤酒酵母也顯示出產(chǎn)生IPA的能力(參見下文使用啤酒酵母或者類似的生物體來制備純IPA制劑的方法)。目前所理解的是，IPA用作為抗氧化劑，其中間體吲哚酚正價(jià)自由基與例如為生育酚和胡蘿卜素的化合物所不同，中間體吲哚酚正價(jià)自由基不具有助氧化劑中間體[11,14,15,17]，并且在體外顯示出抑制蛋白質(zhì)聚集，并被提出用于阿爾茨海默病的治療[13,16,18]。IPA還顯示出在培養(yǎng)研究中用于抑制其它微生物種類，例如大腸桿菌(Pauley等，Effect?of?Tryptophan?analogs?on?depression?of?the?Escheridia?Coli?Tryptophan?Operon?by?Indole?3propionic?Acid:Journal?of?Bacteriology?219-226(1978))。我們已經(jīng)示出在約200ng/ml的正常血漿濃度和約0.1ng/ml的基本上不含有蛋白的血漿濃度下，血漿IPA被強(qiáng)烈地結(jié)合至血漿蛋白質(zhì)(白蛋白和免疫球蛋白)。對(duì)于IPA來說，血漿的負(fù)載能力為約10μg/ml，在顯著的額外負(fù)載之前，顯示出自由基和添加材料呈線性關(guān)系。在血漿負(fù)載研究中，IPA替代其他的吲哚，例如3羥基犬尿氨酸(kynurinine)和3羥基鄰氨基苯甲酸(anthranillic?acid)，其被認(rèn)為可能會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)具有有害的作用。我們已經(jīng)示出自由基會(huì)攻擊作為犬尿酸片段結(jié)合至蛋白質(zhì)的中間體正離子自由基。其它吲哚的替代，與蛋白質(zhì)強(qiáng)力的配位結(jié)合以及抵抗自由基攻擊遺留下來的并不會(huì)導(dǎo)致交聯(lián)和變形的殘基的蛋白質(zhì)防護(hù)，是提供生物體保護(hù)和改善的功能的機(jī)理。我們已經(jīng)示出在腸道內(nèi)產(chǎn)生的IPA會(huì)進(jìn)入血漿并經(jīng)過血腦屏障(BBB)，并被發(fā)現(xiàn)于腦部和腦脊髓液(CSF)。殘留的排泄物濃度比血漿濃度要低，其表示所產(chǎn)生的大部分IPA被傳遞至血漿。腹膜內(nèi)注射的IPA衍生物，例如酰胺(IPAM)在血漿中被快速地轉(zhuǎn)化為IPA。我們已經(jīng)鑒別出兩種IPA的代謝產(chǎn)物，其允許監(jiān)測與血漿和腦含量相對(duì)應(yīng)的排泄試樣、例如尿中的含量。

許多CNS或心血管系統(tǒng)的遲發(fā)性疾病具有反應(yīng)為例如生育酚、抗壞血酸鹽等的保護(hù)劑還原的自由基損壞，并毀壞脂質(zhì)蛋白的產(chǎn)物和DNA的特征。存在通過不同的結(jié)構(gòu)和工藝來控制該目標(biāo)的多種不同的方法-例如CoQ10的抗氧劑降低DNA毀壞并保護(hù)線粒體功能，經(jīng)選擇的脂質(zhì)飲食降低脂質(zhì)氧化，例如肌酸的物質(zhì)提高能量效率并降低自由基負(fù)載量，抗壞血酸鹽提供通用外圍保護(hù)。CNS疾病，例如MCI、AD和HD以及更狹義的PD和ALS也涉及蛋白質(zhì)聚集，其目前被認(rèn)為是亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和其它神經(jīng)變性疾病中神經(jīng)元死亡的最接近的原因。尚未廣泛地研發(fā)用于防止蛋白質(zhì)損壞的特定試劑。遲發(fā)性疾病的這些共性導(dǎo)致這樣的觀點(diǎn)，即，對(duì)于反映基因組轉(zhuǎn)錄子組、蛋白質(zhì)代謝組環(huán)境和共生的腸道微生物之間的相互作用和反饋的生物化學(xué)系統(tǒng)的控制是失敗的。這種反饋的失敗事實(shí)上是種疾病，并且最終會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)癥狀。所以，人們探尋網(wǎng)絡(luò)中這樣的位置，其中基因或環(huán)境改變已經(jīng)產(chǎn)生非致命性的但是為次優(yōu)化的控制的情況。那么，這些結(jié)點(diǎn)或化合物就可被評(píng)價(jià)為治療或危險(xiǎn)因素，就像膽固醇例如可被改性以重置或者恢復(fù)控制。在動(dòng)物模型和人體研究中，我們已經(jīng)示出個(gè)體基因組決定了共生的腸道微生物聚集組成，并相應(yīng)地決定了在腸道中產(chǎn)生的13PA的含量。13PA的含量在一定程度上為遺傳特性的，并且在神經(jīng)變性和心血管疾病中低含量的存在會(huì)構(gòu)成遺傳特性，對(duì)于這些疾病來說其將個(gè)體置于更高的風(fēng)險(xiǎn)。通過增補(bǔ)和/或通過改變由共生的腸道微生物構(gòu)成的聚集體來提高這些含量由此而實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的降低，以及當(dāng)這樣的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)在疾病癥狀的演變中被認(rèn)識(shí)到的時(shí)候進(jìn)行干預(yù)的治療方法。