[發(fā)明專利]用于增加CFTR活性的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380023856.4
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN104619321A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 史蒂文·M·羅;馬克·德雷恩斯菲爾德
• 申請（專利權(quán)）人: UAB研究基金會
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K31/166;A61P29/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 王思琪;高瑜

史蒂文·M·羅和馬克·德雷恩斯菲爾德

披露領(lǐng)域

本披露涉及增強受試者的粘液纖毛清除的方法。在一個具體實施例中，本披露涉及增強受試者的粘液纖毛清除的方法，其中該受試者不具有細胞粘液纖毛清除器官的先天性或遺傳性缺陷和/或細胞粘液纖毛清除器官的獲得性異常。

背景

粘液清除障礙(粘液淤滯)和粘液產(chǎn)生增加是影響許多人病癥的常見問題。即使在正常上皮功能和正常運作的細胞粘液纖毛清除器官的背景中也是如此，因此粘液纖毛清除對該具體病癥是次優(yōu)的。許多疾病和/或病癥可能會導致次優(yōu)的粘液清除和/或過量的粘液生產(chǎn)。在這種情況下，粘液纖毛清除可被視為受損，即使在該細胞粘液纖毛清除器官中不存在缺陷或異常，因為正常運作的細胞粘液纖毛清除器官未被充分給予患者的潛在病癥。

例如，患有由先天性或遺傳性病癥引起的神經(jīng)肌肉疲軟(例如但不限于肌肉萎縮、脊髓性肌萎縮、以及ALS)的個體遭受復(fù)發(fā)性肺炎，歸因于導致粘膜淤滯的不良的咳嗽清除。此外，患有獲得性解剖學問題導致肌肉無力(例如但不限于截癱、四肢癱瘓、膈神經(jīng)麻痹等)的個體遭受著同樣的命運。其他受試者，如由于病癥(例如但不限于哮喘和哮喘持續(xù)狀態(tài))遭受過量粘液產(chǎn)生的那些，由于病癥(例如但不限于免疫球蛋白缺陷、SCID、高IgE綜合征、以及類似病癥)遭受受損的免疫的那些，遭受解剖學呼吸異常損害粘液清除的那些，和因為不明原因遭受復(fù)發(fā)性肺炎的那些以及遭受口咽部異常的那些，遭受著肺不張和/或肺炎(歸因于粘液產(chǎn)生過多壓制了該粘液纖毛清除器官有效轉(zhuǎn)運它的能力)。歸因于或?qū)е麓蝺?yōu)的粘液清除和/或粘液產(chǎn)生過多的這些障礙是嚴重的復(fù)發(fā)性問題，引起相當大的發(fā)病率，而且也導致死亡率的一個促因。因此，即使在其中粘液纖毛清除功能是正常的疾病中，粘液纖毛清除功能增強到超常水平也有利于對抗特定的疾病。

本領(lǐng)域缺乏增強粘液纖毛清除和/或氣道上皮細胞功能的化合物和治療方法。本領(lǐng)域尤其缺乏增強受試者的粘液纖毛清除和/或氣道上皮細胞功能的化合物和治療方法，該受試者在細胞粘液纖毛清除器官方面不具有先天性或遺傳性缺陷和/或在細胞粘液纖毛清除器官方面不具有獲得性異常。此類化合物和治療方法將通過治療由次優(yōu)的粘液清除和/或粘液產(chǎn)生過量引起的病癥和類似的病癥，為那些受試者提供實質(zhì)利益。

本披露為本領(lǐng)域中遇到的問題提供了一種解決方案，通過提供化合物和治療方法來增強粘液纖毛清除和/或氣道上皮細胞功能，以克服次優(yōu)的粘液清除和/或粘液產(chǎn)生過量。此外，本披露為本領(lǐng)域中遇到的問題提供了一種解決方案，通過提供化合物和治療方法誘導超常的粘液纖毛清除來增強粘液纖毛清除和/或氣道上皮細胞功能，以克服次優(yōu)的粘液清除和/或粘液產(chǎn)生過量。而且，本披露在受試者中提供了以上益處，其中該受試者不具有細胞粘液纖毛清除器官的先天性或遺傳性缺陷和/或細胞粘液纖毛清除器官的獲得性異常。在一個實施例中，該次優(yōu)的粘液清除和/或增加的粘液產(chǎn)生是由于或與神經(jīng)肌肉疾病、解剖學呼吸異常、獲得性解剖學問題相關(guān)聯(lián)，導致肌肉疲軟、解剖學疲軟、哮喘和哮喘持續(xù)狀態(tài)，相對易于呼吸感染(例如歸因于受損的免疫)、和/或粘液產(chǎn)生過量。

附圖簡要說明

圖1示出CFTR增效劑艾維卡夫特(ivacaftor)增強了野生型CFTR活性。

圖1A示出了使具有和不具有野生型CFTR的互補表達的CFBE41o-細胞在空氣-液體界面生長，然后將其安裝在尤斯(Ussing)室中，并在Cl-分泌梯度的背景下，在阿米洛利(amiloride)(100μM)和毛喉素(forskoiin)(100nM)之后，用艾維卡夫特(VX-770；10μM)或運載體對照進行刺激。將通過穩(wěn)定表達WT-CFTR(通過慢病毒啟動子)互補的CFBE41o-細胞與不具有WT?CFTR互補的CFBE41o-細胞(親本細胞)對比顯示。*P<0.05，**P<0.005，n＝5/條件。

圖1B示出將細胞的代表性Isc跟蹤依次暴露于在阿米洛利(100μM)背景下的毛喉素(100nM)和艾維卡夫特(VX-770；10μM)或運載體對照，隨后是CFTR?Inh-172(10μM)。

圖2示出該CFTR增效劑艾維卡夫特增強ASL深度并增加粘液纖毛清除。

圖2A示出在測定前將運載體對照或艾維卡夫特(VX-770；1.0μM)暴露于基底外側(cè)隔室24h后來源于HBE細胞的表面的代表性Z-掃描共聚焦圖像。白比例尺指定10μm。