[發(fā)明專利][(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(環(huán)丙基磺酰基)氨甲酰基]-2-乙烯基環(huán)丙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯的口服固體給藥制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380023730.7
• 申請日: 2013-05-03
• 公開（公告）號: CN104363898A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·哈米;P·潘迪;D·S·賓德拉;C·維瑪瓦拉普;R·K·佩龍
• 申請（專利權(quán)）人: 百時美施貴寶愛爾蘭控股公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4709;A61P31/14
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

技術(shù)領(lǐng)域

本申請大體上涉及水溶性差的藥物化合物的口服固體給藥制劑(oral?solid?dosage?formulation)，所述藥物化合物顯示出食物對口服生物利用度的顯著作用。具體地，本申請涉及阿舒瑞韋(asunaprevir)即[(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(環(huán)丙基磺酰基)氨甲酰基]-2-乙烯基環(huán)丙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯的新口服固體給藥制劑、給藥包含所述化合物的制劑以提供比口服給藥包含所述化合物的溶液劑所實現(xiàn)的總血漿濃度大的總血漿濃度分布的方法和使用所述制劑以治療和/或抑制丙型肝炎病毒及其所引起的感染的方法。

背景技術(shù)

式(I)化合物即阿舒瑞韋即[(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(環(huán)丙基磺酰基)氨甲酰基]-2-乙烯基環(huán)丙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯是一種選擇性NS3蛋白酶抑制劑且可用于治療丙型肝炎病毒(HCV)：

式(I)化合物及其制備先前已經(jīng)描述在2006年2月7日授權(quán)的美國專利6,995,174、1988年11月11日授權(quán)的美國專利7,449,479和2011年3月29日授權(quán)的美國專利7,915,291中。

阿舒瑞韋是一種水溶性差的化合物，其在各種制劑中已經(jīng)顯示出顯著的食物作用(food?effect)。本申請所提供的口服固體給藥制劑可通過常規(guī)濕法制粒技術(shù)來制備、適于固定的劑量組合、減輕食物作用和增加所述化合物在禁食狀態(tài)下的生物利用度。

對阿舒瑞韋的臨床研究已經(jīng)顯示當(dāng)前制劑由于在試驗中觀察到的低生物利用度和食物作用而需要改善。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)使用聚乙二醇1000琥珀酸d-α生育酚(d-alpha?tocopheryl?polyethylene?glycol?1000?succinate)(維生素E?TPGS)的口服固體給藥制劑使生物利用度得以提高并且使在當(dāng)前臨床制劑及所提出的其它制劑中觀察到的食物作用得以減輕。

維生素E?TPGS是一種公知的生物利用度提高劑(bioavailability?enhancer)。由于其熔點是低的，因此少有報道其用于固體給藥制劑。對于該制劑，維生素E?TPGS用作粘合劑、表面活性劑、增溶劑、潤滑劑和生物利用度提高劑。盡管沒有對所涉及的機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，但是令人驚訝和預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)當(dāng)維生素E?TPGS與制劑中所使用的一種或多種其它表面活性劑例如泊洛沙姆和月桂基硫酸鈉組合時，所述制劑能夠減輕就其它制劑所觀察到的食物作用。尚未知曉單獨或與其它表面活性劑組合給藥的維生素E?TPGS能夠減輕食物作用。

因此，所觀察到的是，使用僅約4-5％維生素E?TPGS就使生物利用度提高三倍并且使食物作用得以顯著減輕。

因此，本申請目的是制備口服固體給藥制劑，其將提高低溶解性API例如阿舒瑞韋的生物利用度且減輕所觀察到的任何食物作用。

發(fā)明內(nèi)容

本申請涉及式(I)化合物的口服固體給藥制劑、給藥包含所述化合物的制劑以提供比口服給藥包含所述化合物的溶液劑所實現(xiàn)的總血漿濃度大的總血漿濃度分布的方法和使用所述制劑來治療和/或抑制丙型肝炎病毒的方法。

具體實施方式

在第一個方面，本申請涉及下式化合物I的口服固體給藥制劑：

在第二個方面，本申請公開了口服固體給藥制劑，所述制劑包含至少一種藥物(pharmaceutical?agent)，所述藥物包括范圍為30-80％重量/重量的下式化合物I：

且包含范圍為所述總制劑重量的2-20％重量的生物利用度提高劑。

在第二個方面的一個實施方案中，本申請公開了所述口服固體給藥制劑，其中包含范圍為2-10％的表面活性劑。

在第二個方面的另一個實施方案中，本申請公開了所述口服固體給藥制劑，其中所述活性藥物以至少約40％重量/重量的量包含在所述制劑中。

在第二個方面的另一個實施方案中，本申請公開了所述口服固體給藥制劑，其中所述活性藥物以至少約50％重量/重量的量包含在所述制劑中。

在第二個方面的另一個實施方案中，本申請公開了所述口服固體給藥制劑，其中所述活性藥物以至少約60％重量/重量的量包含在所述制劑中。