[發(fā)明專利]曲尼司特組合物和共結(jié)晶體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380023151.2
• 申請日: 2013-03-29
• 公開（公告）號: CN104379130B
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 瓊安·霍蘭;克里斯托弗·弗蘭普頓
• 申請（專利權(quán)）人: 諾弗米克斯有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/14;A61K31/196;C07C235/38;A61P27/14;A61P35/00
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11240
• 代理人: 余剛,張英

相關(guān)申請的參考

本申請要求2012年3月30日提交的美國專利申請US61/618,639的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用包括在此。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的曲尼司特組合物和曲尼司特共結(jié)晶體。本發(fā)明還涉及新的曲尼司特組合物或曲尼司特共結(jié)晶體以及包含它們的藥物組合物的治療用途。

背景技術(shù)

在下面示出的曲尼司特(2-[[3(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸)是表現(xiàn)出抗過敏效果的治療劑。已被證明其能夠抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞的炎癥介質(zhì)如組胺的釋放(P.Zampini.Int J Immunopharmacol.1983；5(5)：431-5)。對于病癥如過敏性結(jié)膜炎、支氣管哮喘、過敏性鼻炎和特應(yīng)性皮炎(遺傳過敏性皮炎，atopic dermatitis)，曲尼司特已在日本和韓國持續(xù)一些年被用作抗過敏治療。

曲尼司特目前以的商標(biāo)名由Kissei制藥有限公司在日本和韓國銷售。除了顯示出抗過敏效果，曲尼司特已經(jīng)顯示出具有抗增殖特性。發(fā)現(xiàn)曲尼司特抑制成纖維細胞的增殖，并且抑制膠原合成(M.Isaji.Biochem Pharmacol.1987；36：469-474)，并且還抑制成纖維細胞到肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)換和它們隨后的收縮(M.Isaji.Life Sci.1994；55：287-292)。基于這些作用，現(xiàn)在將曲尼司特指定用于疤痕疙瘩和增生性疤痕的治療。其抗纖維化作用被認為是由于其能夠抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)(H.Suzawa.Jpn J Pharmacol.1992 Oct；60(2)：91-96)。已知TGF-β誘導(dǎo)的成纖維細胞的增殖、分化和膠原合成在特發(fā)性肺纖維化進展中是關(guān)鍵因素，并且曲尼司特已經(jīng)在體內(nèi)示出具有治療該慢性肺病的潛力(T.Jiang.Afr J Pharm Pharmaco.2011；5(10)：1315-1320)。曲尼司特還在體內(nèi)示出在治療與慢性哮喘相關(guān)的氣道重塑中具有潛在的有益效果(S.C.Kim.J Asthma.2009；46(9)：884-894)。

已經(jīng)報道曲尼司特還具有作為血管生成抑制劑的活性(M.Isaji.Br J Pharmacol.1997；122(6)：1061-1066)。該研究結(jié)果表明曲尼司特可對于諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)性黃斑變性的血管疾病治療有益。除了示出對肥大細胞和成纖維細胞的抑制作用，曲尼司特還已經(jīng)表現(xiàn)出從培養(yǎng)的巨噬細胞(H.O.Pae.Biochem Biophys Res Commun.371：361-365)和T細胞(M.Platten.Science.310：850-855)減少腫瘤壞死因子-α(TNF-o)的能力，并且抑制在內(nèi)皮細胞中的NF-kB-相關(guān)性轉(zhuǎn)錄激活(M.Spieker.Mol Pharmacol.62：856-863)。最近的研究已經(jīng)揭示，曲尼司特減弱炎癥并且抑制在鼠中膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎中的骨破壞，這表明在諸如關(guān)節(jié)炎的炎性病癥治療中的曲尼司特的可能用處(N.Shiota.Br J Pharmacol.2010；159(3)：626-635)。

如最近已證實的，在體外和體內(nèi)，曲尼司特還具有抗腫瘤作用。曲尼司特已被示出抑制包括乳腺癌(R.Chakrabarti.Anticancer Drugs.2009Jun；20(5)：334-45)和前列腺癌(S.Sato.Prostate.2010Feb；70(3)：229-38)細胞系的多種細胞系的增殖、凋亡和遷移。在小鼠乳腺癌的研究中，曲尼司特被發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移中產(chǎn)生顯著的減少(R.Chakrabarti.Anticancer Drugs.2009Jun；20(5)：334-45)。在人體的試驗研究中，證明曲尼司特具有改善具有先進的閹割性前列腺癌的患者預(yù)知的潛力(K.Izumi.Anticancer Research.2010Jul；30：73077-81)。

已經(jīng)報道曲尼司特具有誘導(dǎo)或促進神經(jīng)元形成的能力，并且因此可以用作治療神經(jīng)元病癥(neuronal condition)諸如腦缺血、青光眼、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏病、神經(jīng)退行性三核苷酸重復(fù)障礙、神經(jīng)退行性溶酶體貯積病，脊髓損傷和創(chuàng)傷，癡呆、精神分裂癥和周圍神經(jīng)病變(A.Schneider.EP2030617)。