[發明專利]延遲釋放的藥物制劑

有效

• 申請號: 201380022727.3
• 申請日: 2013-04-29
• 公開（公告）號: CN104271113B
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發明（設計）人: R·C·布拉沃岡薩雷斯;T·布塞爾;F·J-C·古特;A·W·巴西特;F·J·O·沃魯姆;A·C·弗萊雷
• 申請（專利權）人: 狄洛特醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/28;A61K31/606;A61K47/32;A61K47/36
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 崔錫強

由包含核心和用于核心的包衣的延遲釋放的制劑實現藥物至結腸的延遲釋放。所述核心包含藥物，且包衣包括外層和核心和外層之間的至少一種選自隔離層和內層的層。所述外層包含對結腸細菌的攻擊敏感的第一聚合物材料和具有約pH 5或以上的pH閾值的第二聚合物材料的混合物。所述內層包含可溶于腸液或胃腸液中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料選自至少部分中和的聚羧酸聚合物及非離子聚合物。在其中第三聚合物材料是非離子聚合物的實施方案中，內層包含緩沖劑和堿中的至少一種。隔離層包含可溶于腸液或胃腸液中的非離子聚合物。使用通過將在含水介質中的所述第一聚合物材料與在有機介質中的所述第二聚合物材料組合而形成的包衣制備物將外層直接涂覆于內層或隔離層。本發明的制劑的優點包括當暴露于結腸條件時藥物的加速釋放以及施用后食物和/或酒精對藥物釋放的影響的減少或消除。

本發明涉及延遲釋放的制劑，其具有含藥物的核心和延遲釋放包衣。具體而言，本發明涉及用于遞送藥物至結腸的延遲釋放的制劑。

將藥物靶向至腸眾所周知，且已經已知超過100年。通常，藥物的靶點是小腸，盡管結腸可以用作實現局部治療或全身治療的方法。對藥物包衣的需求根據靶點位置而不同。為到達結腸，藥物需要通過小腸，且因此需要預期在結腸中釋放藥物、不在小腸中釋放藥物的延遲釋放包衣。

用于在小腸中釋放的包衣產品通常使用以pH依賴方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低pH環境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到達小腸后，pH升至5及以上，且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣包含可離子化的羧酸基團。在較高的pH水平，所述羧酸基團離子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。常用的該類型聚合物包括L和S。

已知多種通過確保藥物的較早釋放而改善在小腸中的釋放的方法。US2008/0200482是多個公開了部分中和羧酸基團以降低崩解發生處的pH的參考文獻之一。WO2008/135090公開了片劑，其帶有部分中和物質的內層包衣，及較少中和或沒有中和的外層包衣。這據說是當從胃轉移出時在較早的時間點引起崩解。

藥物在結腸中的釋放通常需要備選的方法。結腸易感多種疾病，包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、便秘、腹瀉、感染和癌癥。在這些情況下，靶向結腸的藥物可最大化治療的療效。也可將結腸作為藥物進入體循環的入口。已經為結腸藥物遞送開發了多種制劑，包括前藥及配方劑型，后者更加常見，因為該理念已被證明可應用于其他藥物。

在開發結腸藥物遞送劑型中，通過將天然多糖(是常駐結腸細菌多種酶的底物)用作載體材料，也利用結腸內細菌的種群密度更高這一點。這些材料可完整地通過上胃腸道區，但在進入結腸后被消化。至今已研究的材料包括：直鏈淀粉、果膠、脫乙酰殼多糖和半乳甘露聚糖。

直鏈淀粉耐受上胃腸道酶的消化。但其在結腸內被400種常駐在結腸中的細菌中超過半數的細菌產生的α-淀粉酶發酵。

將該細菌酶方法的多糖用于結腸藥物遞送的一個主要的吸引力是，所用材料是食品級的，所以可安全地用于人類。常把它們用作包衣或作為基質載體摻入核心材料，而當它們進入結腸后被結腸細菌酶消化導致釋放所載藥物。該制劑的一個實例使用直鏈淀粉包衣，公開于EP0343993A(BTG International Limited)。

但這些天然材料的主要的局限是它們在含水介質中過度膨脹，從而導致所載藥物在上胃腸道區浸出。為避免這個問題，已經使用了天然存在的物質與多種防滲材料的混合物。

EP0502032A(British Technology Group Ltd)教導了用于含活性化合物的片劑的含成膜纖維素或丙烯酸酯聚合物材料和無定形直鏈淀粉的外層包衣的應用。所用的聚合物材料是不依賴pH釋放的聚合物材料。