[發明專利]源于親核活性聚噁唑啉的交聯聚合物和醫用品

有效

• 申請號: 201380022653.3
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN104271638B
• 公開（公告）日: 2016-11-02
• 發明（設計）人: J·C·M·E·本德爾;R·胡根布姆;J·C·M·范赫斯特;H·范霍爾
• 申請（專利權）人: 本德爾分析控股公司
• 主分類號: C08G73/02
• 分類號: C08G73/02;C08L79/02;A61K47/48;A61L27/18;A61L31/06;A61L31/14;C08J3/24
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 李婉婉;金迪

技術領域

本發明涉及一種生物相容的共價交聯聚合物，該聚合物通過親核活性聚噁唑啉(nucleophilically?activated?polyoxazoline)(NU-POX)與親電活性交聯劑(electrophilically?activated?cross-linking?agent)反應獲得。

本發明還提供一種用于由NU-POX與親電活性交聯劑生產生物相容的交聯聚合物的試劑盒(kit)。

本發明進一步提供一種含有至少1重量％的所述交聯聚合物的干燥物質的醫用品。這種醫用品的例子是醫學植入物，該醫學植入物包括骨植入物，軟組織植入物，粘附植入物(adhesive?implants)，植入物上的涂層，縫合線，粘附組織封閉劑(adhesive?tissue?sealants)和粘附組織膠帶(adhesive?tissue?tapes)。

背景技術

組織粘合劑(tissue?adhesives)具有許多潛在的醫學應用，包括傷口閉合，外科手術中的補充或取代的縫合線或縫合釘，合成的高嵌體(onlays)或嵌體(inlays)粘附到角膜，藥物輸送裝置，以及防止術后粘連的抗粘連隔離物。

傳統的組織粘合劑包括纖維蛋白封閉劑，氰基丙烯酸酯基封閉劑，以及其他合成封閉劑以及可聚合大分子單體。這些傳統封閉劑中的一些只適用于特定范圍的粘附劑應用。例如，氰基丙烯酸酯基粘附劑已用于局部傷口閉合，但毒性降解產物的釋放限制其用于內部應用。纖維蛋白基粘附劑昂貴，往往需要冷藏，固化緩慢，具有有限的機械強度，并引起病毒感染的風險。

對于某些應用，例如，眼科應用，如起因于像角膜撕裂的外傷的封閉傷口，或者起因于像玻璃體切割手術、腹部疝氣、白內障手術、LASIK手術、青光眼手術，和角膜移植的外科手術的封閉傷口；神經外科應用，如密封硬腦膜(dura)；需要堵塞以封閉瘺管(fistula)或色斑(punctum)，緩慢降解組織粘附劑。

近十年中，已開發出幾種類型的(半)合成水凝膠組織粘附劑，它們具有改進的粘附性能，并且是無毒的。大多數的這些水凝膠組織粘附劑，如是化學上基于被稱為聚乙二醇化的過程，該過程用于采用反應性的聚乙二醇(PEG)前驅體，例如，PEG-琥珀酰亞胺戊二酸酯的聚合物改性治療中。這些基于聚乙二醇化的水凝膠組織粘附劑，典型地膨脹或消失得太快，或缺乏足夠的凝聚力(互連的機械強度)，從而降低了其作為手術粘附劑的有效性。此外，為了應用這些水凝膠組織粘附劑，雙注射器噴射技術可能是必要的，這需要從凍干的起始原料的大量的樣品制備。最后，這種PEG基材料的性能不能被輕易地控制并且NHS基團的數量受鏈末端數量的限制；可能每個鏈末端含有多個NHS基團，導致高NHS基團密度而不是規則分布的基團。

WO2002/062276描述了一種水凝膠組織封閉劑，該封閉劑含有星形的PEG-琥珀酰亞胺戊二酸酯前驅體，已知該前驅體也作為與三賴氨酸前驅體反應的星-PEG-NHS或星-PEG-NS或星-SG-PEG或星-PEG-SG。星-SG-PEG前驅體可在pH為4的磷酸鹽中復原，而三賴氨酸前驅體可在pH為8的硼砂緩沖液中復原。一旦混合，就形成了共價酰胺鍵，該共價酰胺鍵位于三賴氨酸前驅體的胺類和星-SG-PEG前驅體的NHS活性端羧基之間。

WO2010/059280描述了一種無水的纖維片，該纖維片含有第一組分纖維聚合物，所述聚合物含有親電基團或親核基團，以及能夠與第一組分交聯的第二組分，當所述纖維片暴露于含水介質而形成交聯水凝膠時(該水凝膠與生物組織粘合)，第二組分與第一組分交聯。國際專利的應用實例描述了纖維片的制備，該纖維片含有葡聚糖醛和多臂聚乙二醇胺。

WO?00/33764描述了一種制備生物相容的交聯聚合物的方法，該方法包括：

·提供具有n個交聯劑官能團的生物相容的小分子交聯劑，其中n為2以上，并且其中交聯劑官能團為親電或親核；

·溶解生物相容的小分子交聯劑于第一溶劑中以形成交聯劑溶液；

·提供具有m個功能聚合物官能團的功能聚合物，其中m為2以上，并且n和m的總數為5以上，以及若交聯劑官能團為親電的則功能聚合物官能團為親核的，若交聯劑官能團為親核的則功能聚合物官能團為親電的；

·溶解生物相容的功能聚合物于第二溶劑中以形成功能聚合物溶液；并且

·將交聯劑和功能聚合物溶液結合以使得交聯劑官能團和功能聚合物官能團進行反應。

在WO00/33764中沒有提及聚噁唑啉。