[發(fā)明專利]3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯及其類似物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380022256.6
• 申請日: 2013-12-09
• 公開（公告）號: CN104379551A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設計）人: 王哲清;王安鋼;王永燦;李振威
• 申請（專利權）人: 金凱有限責任公司
• 主分類號: C07C67/313
• 分類號: C07C67/313;C07C69/716;C07C67/343;C07C69/738;C07D231/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;韓宏星

背景技術

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(式I)被廣泛地用于生產殺真菌劑，例如吡唑萘菌胺(isopyrazam)和氟唑環(huán)菌胺(sedaxane)。

殺真菌劑的年產量超過30,000公噸。在成本效率或減少廢料方面的任何改進，即使很小，也具有大的經濟和環(huán)境效益。

在US?5,093,347中首次公開了式I的合成，其由四個步驟組成。

使式II的二氟乙基乙酸烷基酯與式III的乙酸烷基酯通過克萊森(Claisen)酯縮合反應得到式IV的二氟乙酰乙酸烷基酯的烯醇式鹽。

然后，酸化式IV的烯醇式鹽以釋放出游離的式V二氟乙酰乙酸烷基酯。

在過量乙酰酐存在下，使式V的二氟乙酰乙酸烷基酯與原甲酸三烷基酯偶聯，得到式VI中間體。

然后，在NaOH/KOH的存在下，式VI中間體與水合甲肼反應形成式VII的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯。

將式VII烷基酯堿水解，接著酸化，得到式I的標題產物。

很多其他專利和非專利出版物報道了用于制備式VII的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯的合成方法。但是，大部分公開的合成路線在原理上與原始路線相同。大量的努力集中在改進反應條件和/或處理方法上。

幾十年來，克萊森縮合的處理方法沒有改變過。在克萊森縮合完成后，添加質子酸的水溶液(例如HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄)或乙酸的水溶液以中和所述酯的烯醇式鹽。然后使有機相和水相分離，水相用有機溶劑萃取2至3次，將合并的有機相用水和/或鹽水洗滌，有機溶液用干燥劑干燥，濃縮反應產物以除去有機溶劑和低沸點雜質，得到粗制二氟乙酰乙酸烷基酯。然后，通過高真空蒸餾純化所述粗制二氟乙酰乙酸烷基酯。

有機相和水相的分離很困難，這是因為在縮合中產生了高溶解性的烷醇。所述烷醇干擾了兩相分離過程。

產物即游離的式V二氟乙酰乙酸烷基酯中殘留的水也不利于下一步的偶聯反應。為了完全從有機相中除去殘留的水，在分餾期間必須應用高真空和高溫。對于工業(yè)規(guī)模的反應，這一合成步驟需要20至30個小時。用于3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸工業(yè)規(guī)模合成的整個萃取、干燥、蒸發(fā)和真空分餾過程需要花費數個工作日來完成。此外，大量使用過的和被污染的干燥劑也不容易處理和處置。

這個方法的另一個缺點是在高溫蒸餾期間期望產物(式V)的分解。眾所周知，在發(fā)生β-酮酯的水解接著脫羧后，產生酮、醇和碳。

二氟乙酰乙酸烷基酯(式V)合成中的低效率可使產率降低10％至15％、降低設備生產率并產生大量的干燥劑廢料。

WO?2009/106619描述了一種改進的處理方法來避免上述方法在分離和蒸餾中的困難。在WO?2009/106619方法中，在克萊森縮合完成后，將酸如濃H₂SO₄、甲酸、對甲苯磺基酸或甲磺酸添加到反應混合物中以酸化堿性烯醇式鹽并釋放出游離的二氟乙酰乙酸烷基酯。或者，將氣態(tài)酸如HCl氣體或HBr氣體伴隨少量水引入到反應混合物中。將加壓的HCl或HBr氣體鼓泡到反應混合物中數小時以使二氟乙酰乙酸烷基酯游離。該方法的缺點是產生沉淀的固體，例如NaCl、Na₂SO₄、甲磺酸鈉或甲酸鈉，其必須被除去。

雖然WO?2009/106619方法在克萊森縮合反應處理上提供了改進，其提高了產率，但是這種方法具有明顯的缺點。所得鹽如NaCl、Na₂SO₄、甲基磺酸鈉和甲酸鈉的除去是耗時的。用大量的乙酸乙酯洗滌濾餅4次，這提高了化學成本。由于引入了過量的HCl氣體，因此必須除去過量的HCl氣體，例如通過真空泵。由于HCl的高腐蝕性，必須產生額外成本以保護生產人員的安全以及確保生產設備持續(xù)工作。例如，所有設備裝置必須配備耐腐蝕材料以滿足耐腐蝕標準。