[發明專利]用于治療呼吸道合胞病毒感染的富－鳥苷寡核苷酸(GRO)組合物、方法和用途

在審

• 申請號: 201380020077.9
• 申請日: 2013-02-15
• 公開（公告）號: CN104703608A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發明（設計）人: 理查德·喬治·赫格雷;彼得·馬斯特蘭赫洛;西奧·莫賴斯
• 申請（專利權）人: 多倫多大學理事會;病童醫院
• 主分類號: A61K31/711
• 分類號: A61K31/711;A61P31/14
• 代理公司: 北京志霖恒遠知識產權代理事務所(普通合伙) 11435
• 代理人: 孟阿妮;郭棟梁

技術領域

本發明是呼吸道合胞病毒(RSV)感染治療領域，特別是用于治療RSV感染的方法，用途和富－鳥苷寡核苷酸(GRO)組合物。

相關申請交叉參考

本申請要求2012年2月16日申請的標題是用于治療呼吸道合胞病毒感染的富－鳥苷寡核苷酸(GRO)組合物、方法和用途的美國臨時專利申請登記號No.61/599,653的利益。

背景技術

人呼吸道合胞病毒(RSV)是副黏病毒家族有包膜的、單鏈、負極性RNA肺病毒。它是全世界呼吸道感染的常見原因，包括細支氣管炎和其它嚴重疾病(參見，例如，Collins和Graham),2008；Wu等,2008)。RSV感染的控制和預防是全球健康優先；幾乎所有的孩子在生命的頭兩年期間被RSV感染(參見，例如，Domachowske和Rosenberg),1999)。只在美國，每年有超過兩百萬RSV-感染嬰兒需要內科護理(Hall等,2009)。因為RSV而住院的嬰兒還有發展周期性呼吸困難和哮喘的風險(Escobar等,2010)。

極性纖毛呼吸道上皮細胞是體內RSV感染的主要靶物(參見，例如，Johnson等,2007)。纖毛呼吸道上皮細胞RSV感染體外發生在頂(腔)方位(參見，例如，Zhang等,2002)。病毒與質膜通過受體介導結合的接觸引發宿主細胞中的病毒復制(參見，例如，Marsh和Helenius,2006)。有人提出候選的RSV受體(參見，例如，Krusat和Streckert),1997；Behera等,2001；和,Malhotra等,2003)。RSV實驗室適合毒株通過結合細胞表面黏多糖(GAGs)而顯示出提高的感染效率；但是缺乏GAGs的細胞允許感染(參見，例如，Feldman等,2000)并且RSV的野生型群落分離物對GAGs在細胞感染中的作用尚不得知(參見，例如，Hallak等,2007)。

治療的選擇是有限的，接種疫苗有很多障礙，使用抗-RSV抗體(例如,帕利珠單抗(palivizumab))的被動預防性治療昂貴，不是100％有效，并且限于那些有嚴重感染高風險的那些(Wu等,2008)。

RSV包膜包含三種蛋白質：小疏水性蛋白(SH),糖蛋白(G)和融合蛋白(F)(Collins和Graham,2008)。SH蛋白不需要病毒結合(參見，例如，Techaarpornkul等,2001)。表征RSV亞型A和B的異質性RSV?G，以高親合性與細胞表面黏多糖(GAGs)結合(參見，例如，Hallak等,2007)，但不是感染的絕對必要條件，因為缺乏G糖蛋白(RSV?AG)的突變體RSV保留感染性(參見，例如，Techaarpornkul等,2002)。此外缺乏細胞表面GAGs的或者有化學修飾GAGs的細胞允許RSV，雖然與表達充裕GAGs的細胞相比水平較低(參見，例如，Techaarpornkul等,2002；和Hallak等,2000)。

核仁蛋白是轉錄調節、細胞增殖和生長基本方面中涉及的普遍存在的核仁磷蛋白(參見，例如，Tuteja等,1998；和Chen等,2008)。核仁蛋白還被描述為細胞核、細胞質和細胞表面之間的穿梭分子。已經證明核仁蛋白可以作為各種各樣胞外配體的受體起作用，例如細胞增殖、分化、附著、有絲分裂和血管發生中包含的那些。Nisole等(1999),US20040002457A1,和US20020076693A1公開了核仁蛋白在HIV病毒與宿主細胞的結合中涉及。核仁蛋白肽，核苷酸抗體，和核仁蛋白RNAi都被證明用于抑制RSV感染(WO/2011/123945)。

發明內容

本發明部分基礎在于發現核仁蛋白在RSV感染中起作用，向細胞施用富－鳥苷寡核苷酸(GRO)AS?1411-5'-GGTGGTGGTGG?TTGTGGTGGTGGTGG-3'(SEQ?ID?No:1)(也已知為GR026B和AGRO100)在治療RSV感染中可以是有用的。這樣的治療可以引起RSV蛋白質F和細胞內源核仁蛋白之間相互作用的干擾。

一方面，提供治療細胞呼吸道合胞病毒(RSV)感染的方法，該方法包括對細胞施用AS?1411。

另一方面，提供了具有SEQ?ID?NO:1序列的AS?1411治療RSV感染的用途。

另一方面，提供了具有SEQ?ID?NO:1序列的AS?1411在制備用于治療RSV感染的藥物中的用途。

再一方面，提供AS?1411用于治療細胞呼吸道合胞病毒(RSV)感染。