[發明專利]疾病樣品分析裝置、分析系統及分析方法

有效

• 申請號: 201380019921.6
• 申請日: 2013-03-18
• 公開（公告）號: CN104246497B
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發明（設計）人: 浜瀨健司;東條洋介;三田真史;水本智惠子
• 申請（專利權）人: 國立大學法人九州大學;株式會社資生堂
• 主分類號: G01N33/48
• 分類號: G01N33/48;G01N33/68;G01N30/88
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 段承恩,田欣

技術領域

本發明涉及基于將氨基酸的立體異構體區分開的定量法的疾病樣品分析裝置、分析系統以及分析方法。具體而言，涉及下述疾病樣品分析裝置、疾病樣品分析系統和疾病樣品分析方法，所述疾病樣品分析裝置包括下述機構：將被檢者的生物材料的氨基酸立體異構體進行分離、定量的機構；將該氨基酸立體異構體的定量值代入判別式進行計算，獲得病態指標值的機構；和基于上述病態指標值輸出上述被檢者的病態信息的機構，所述疾病樣品分析系統包括：將被檢者的生物材料的氨基酸立體異構體進行分離、定量的定量分析部；將該氨基酸立體異構體的定量值代入判別式進行計算，獲得病態指標值的病態指標值演算部；和基于上述病態指標值輸出上述被檢者的病態信息的病態信息輸出部，所述疾病樣品分析方法包括下述步驟：將被檢者的生物材料的氨基酸立體異構體進行分離、定量的步驟；將該氨基酸立體異構體的定量值代入判別式進行計算，獲得病態指標值的步驟；和基于上述病態指標值獲得上述被檢者的病態信息的步驟。

背景技術

除了甘氨酸以外的全部氨基酸中存在D-體和L-體這2種立體異構體。 L-氨基酸為生物的蛋白質的構成要素，蛋白質所包含的氨基酸原則上為L- 氨基酸。與此相對，D-氨基酸包含于低等生物的一部分的生物活性肽中，但其大多數為經由翻譯后修飾的工藝而被生物合成。因此，構成蛋白質或肽的氨基酸主要是L-氨基酸，D-氨基酸為例外的存在。

D-氨基酸為細菌的細胞壁的肽聚糖的構成成分之一。此外，關于不構成肽的游離的D-氨基酸，以前報告了存在于水生動物、昆蟲等低等動物中。然而，有相信高等動物中存在的氨基酸為L體，D體不參與生理活動的時代(非專利文獻1)。

然而，關于包含人的哺乳類中的D-氨基酸的存在和其作用，隨著近年來的分析技術的進步帶來的分辨率、靈敏度的提高而變得逐漸明確(非專利文獻2)。關于D-天冬氨酸，通過使用了抗D-天冬氨酸抗體的雙重染色法等，明確了在大鼠下垂體中局部存在于促乳素分泌細胞。此外，可以認為在大鼠下垂體來源的細胞株中通過對合成、分泌促乳素的細胞施與D-天冬氨酸而促乳素分泌用量依存地增加了。由以上可知在促乳素分泌細胞中D- 天冬氨酸控制促乳素的分泌(非專利文獻3)。

另一方面，報告了在大鼠精巢的靜脈中與其它靜脈血相比經常檢測到高濃度的D-天冬氨酸，除此以外通過對由大鼠精巢離析、精制的Leydig 細胞施加D-天冬氨酸而睪酮的合成和分泌被用量依存地促進(非專利文獻 4)。

報告了D-絲氨酸選擇性地刺激推測與精神分裂癥相關的NMDA型谷氨酸受體的甘氨酸結合部位，通過增強介由谷氨酸的本受體的作用而促進神經傳導(非專利文獻5)。報告了實際上通過D-絲氨酸的施與而精神分裂癥改善、精神分裂癥患者血清中的D-絲氨酸濃度比健常者低。此外最近報告了D-絲氨酸與肌萎縮性側索硬化癥(ALS)中的運動神經的變性有關(非專利文獻6)。

財津等開發了D、L-氨基酸同步高靈敏度分析系統(專利文獻1，非專利文獻7-9)，將氨基酸立體異構體的同步高靈敏度分析技術實用化了。由此，能夠將人的生物材料所包含的極微量的D-氨基酸與較大量存在的L- 氨基酸從同一樣品中網羅地分離、定量。

本發明中，由各種疾病患者的氨基酸立體異構體的定量分析結果發現，健常者的生物材料中的D-氨基酸和L-氨基酸的量保持一定的平衡，個體差異小，以及通過將患者的生物材料中的D-氨基酸和L-氨基酸進行分離、定量才可以確認差異的平衡的崩潰存在于一部分。本發明是基于這樣的預料之外的發現而想到的。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特許第4291628號

非專利文獻

非專利文獻1:Corrigan J.J.，Science 164：142(1969)

非專利文獻2:Hamase K，Morikawa A，and Zaitsu K.， J Chromatogr B 781：73(2002)

非專利文獻3:D’Aniello A等，FASEB J 14：699(2000)

非專利文獻4:Nagata Y等，FEBS Lett.444：160(1999)

非專利文獻5:Nishikawa T，Biol.Pharm.Bull.28： 1561(2005)

非專利文獻6:Sasabe，J.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.109：627(2012)