[發明專利]包含包封于硬膠囊中的多單元球狀片劑(MUST)的復合制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201380019865.6
• 申請日: 2013-04-12
• 公開（公告）號: CN104220050A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 金京洙;金東胡;權宅灌;金用鎰;樸宰賢;禹鐘守
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/52;A61K9/28;A61K47/30
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 余剛;張英

技術領域

本發明涉及含有多單元(多單位，multi-unit)球狀(類球狀，spheroidal)片劑(MUST)的硬膠囊復合制劑及其制備方法。

背景技術

在醫藥領域中的進步已經提高了生命質量，并增加了人的預期壽命。然而，對于單種藥物活性成分在治療患有醫學病癥的患者中的功效還有一定限制。因此，通常為了協同效應會同時或按序給藥具有不同作用機理(模式)的多種藥物。

然而，兩種或多種獨立藥物單元(單位，unit)的聯合給藥或許會降低患者服藥的順應性，從而對經受連續藥物治療的患者造成極大的不便。此外，患者不得不一次服用這種多個藥物單元，并一直隨身將其攜帶。這也會給患者在其日常生活帶來極大的不便。

為了調整這些問題，人們已經提出將許多藥物封裝于單個包中的方法。例如，Torrent?Pharmaceuticals?Ltd.(印度)已經發布了一種復合制劑“CVpill”，一種用于治療心血管疾病的含膠囊和片劑的單個試劑盒。CVpill由含10mg粉末形式的阿托伐他汀，粉末形式的雷米普利和75mg腸衣涂層阿司匹林片劑的膠囊和含有50mg美托洛爾的緩釋片劑構成。隨身膠囊和片劑必須每天一次同時給藥。但這種包含簡單試劑盒的組合包裝產品幾乎不能改善患者服藥的順應性，然而，這在復合制劑中或許是所企求的。因此，對于開發特定活性成分的“組合藥物或復合制劑”的研究的需求不斷增長。

正如本文中所用的術語“復合制劑”是指兩種的組合或多種不同活性成分或藥物在單一單元劑量如片劑或膠囊中的組合。然而，對于特定活性成分的復合制劑的開發由于以下原因有時是非常困難的。

首先，對于復合制劑所使用的特定活性成分的組合應該易于進行。而且，含有活性成分和藥用賦形劑的組合物對于其給藥應該具有合適的尺寸和重量。然而，并不總是很容易地開發出符合這種要求的復合制劑。如果要使用的藥物含量過量或不足，則這將很難將組合物的重量調節至合適的水平。此外，意想不到的問題可能會偶發于處理由藥物的藥代動力學和藥物特性所致的各種條件的過程中。

其次，在制備復合制劑中活性成分之間的化學相互作用可能降低藥物的穩定性。尤其是，如果其穩定性或許由于其組合時的化學相互作用而降低時，則更加難以開發具有對藥物組合的足夠物理化學穩定性的固定組合劑量形式。

當制備片劑的復合制劑時，雙層或三層制片機能夠用于分離活性成分。此外，不僅這種方法需要特殊的設備，而且機械上也不可能完全分離每層中的主要成分，因為不希望的反應可能發生于這些層的界面上。

對于膠囊劑(膠囊，capsule)，常規硬膠囊會填充粉末、顆粒或丸粒形式的藥物。而且，只有單一活性成分通過單個填充步驟填充到硬膠囊中。此外，粉末、顆粒或丸粒形式的藥物具有的密度比片劑的密度低，因為前者并不經受高壓壓制步驟。因此，填充到膠囊中的粉末、顆?；蛲枇Ｐ问降乃幬锪看嬖谙拗啤榱嗽趩蝹€硬膠囊中填充高劑量的一種活性成分或多于一種活性成分，膠囊的尺寸必須增大，才能容納這樣大量的藥物。然而，如果膠囊的尺寸為了容納大量的藥物變得過大，則可能會導致難以吞咽，吞咽困難。具體而言，具有No.00(8.5mm膠囊帽直徑和23.3mm膠囊長度)和No.0(7.6mm膠囊帽直徑和21.7mm膠囊長度)的大尺寸的膠囊可能會導致老人或小孩將其吞咽的困難。這也可能由于其大尺寸而將其攜帶不便。

因此，本發明的發明人努力解決了復合制劑的缺點，并已經開發出一種含有每種主成分少量，例如，1至3個片劑的硬膠囊。然而，硬膠囊的初始溶解速率(15分鐘內)由于所述硬膠囊的崩解時間的延遲而減緩，并觀察到各個溶解測試結果之間的偏差增加。因此，如果含有需要快速吸收速率的藥物，例如，1～2h的最大藥物濃度時間(T_最大)，則可能很難從復合制劑預期單一劑量形式的相同生物等效性。因此，仍需要開發一種具有良好生產率和穩定性而不具有初始溶解速率延遲的制劑。

發明內容

因此，本發明的一個目的是提供一種具有在15分鐘內初始溶解速率無延遲，并由于每一溶解速率變化小表現出的良好體內吸收率，以及良好的生產率和穩定性的復合制劑。

本發明的另一目的是提供用于制備復合制劑的方法。

按照本發明的一個目的，提供了一種包含兩種或更多種藥物活性成分的硬膠囊復合制劑，其中每一藥物活性成分包含于多單元球狀片劑(MUST)中并且每種藥物活性成分的多個MUST封裝于硬膠囊中。