[發明專利]芐基苯鈉依賴性葡糖糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201380019471.0
• 申請日: 2013-03-14
• 公開（公告）號: CN104334568A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 許百華;呂彬華;徐鴿;B·錫德;J·羅伯格
• 申請（專利權）人: 泰拉科斯有限公司
• 主分類號: C07H7/04
• 分類號: C07H7/04;C07C39/15;C07C43/225;C07C41/16;A61K31/7034;A61P3/10
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;陸鳳

1.一種制備式I化合物的方法：

所述方法包括：

(a)形成包含式II化合物、烷基鎂復合物和第一有機溶劑的第一反應混合物，從而得到中間體化合物；

所述烷基鎂復合物選自下組：C₁-C₄烷基氯化鎂、C₁-C₄烷基溴化鎂、二(C₁-C₄烷基)鎂、C₃-C₇環烷基氯化鎂、C₃-C₇環烷基溴化鎂和二(C₃-C₇環烷基)鎂；

其中，所述烷基鎂復合物與所述式II化合物的比例小于或等于1.0(摩爾/摩爾)，和

其中，所述第一反應混合物的溫度為低于約-50℃，

和(b)形成包含所述中間體、第二有機溶劑和式III化合物的第二反應混合物：

從而制備式I化合物，

其中，

X是溴或碘；

Y選自下組：CHR^c、C(＝O)、O和S；

Z選自下組：CH₂OR^a、OR^a、SR^a和S(O)_m-R^a；

R¹是氯，

各個R²和R³獨立地選自下組：氫、鹵素、羥基、C₁-C₃烷基、-CH₂OR^a、C₂-C₄烯基、C₁-C₃烷氧基、C₃-C₆環烷基、(C₁-C₃烷氧基)C₁-C₃烷基、(C₁-C₃鹵烷氧基)C₁-C₃烷基、(C₂-C₄烯氧基)C₁-C₃烷基、(C₂-C₄炔氧基)C₁-C₃烷基、(C₃-C₆環烷氧基)C₁-C₃烷基、C₁-C₃羥基烷氧基、C₃-C₆環烷氧基、C₃-C₆雜環烷氧基、(C₁-C₃烷氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₁-C₃鹵烷氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₂-C₄烯氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₂-C₄炔氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₃-C₆環烷氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₃-C₆雜環氧烷基)C₁-C₃烷氧基、(C₃-C₆環烷基)C₁-C₃烷氧基、(C₃-C₆環烷基)C₂-C₄烯氧基和(C₃-C₆環烷基)C₂-C₄炔氧基；

其中，R²和R³中至少一個選自下組：氫、鹵素、羥基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基和C₃-C₆環烷基；

其中，R²和R³中至少一個選自下組：C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₃-C₆環烷基、(C₁-C₃烷氧基)C₁-C₃烷基、(C₁-C₃鹵烷氧基)C₁-C₃烷基、(C₂-C₄烯氧基)C₁-C₃烷基、(C₂-C₄炔氧基)C₁-C₃烷基、(C₃-C₆環烷氧基)C₁-C₃烷基、C₁-C₃羥基烷氧基、C₃-C₆環烷氧基、C₃-C₆雜環烷氧基、(C₁-C₃烷氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₁-C₃鹵烷氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₂-C₄烯氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₂-C₄炔氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₃-C₆環烷氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₃-C₆雜環烷氧基)C₁-C₃烷氧基、(C₃-C₆環烷基)C₁-C₃烷氧基、(C₃-C₆環烷基)C₂-C₄烯氧基和(C₃-C₆環烷基)C₂-C₄炔氧基；

R⁴選自下組：H和OR^4a，其中R^4a選自下組：H和C₁-C₃烷基；

或者，R²和R⁴與其各自連接的原子組合形成5到6元環烷基或雜環烷基；

R⁵選自下組：H和-CH₂OR^a，

或者，R⁴和R⁵與其各自連接的原子組合形成5到6元雜環烷基；

各R^a獨立地選自下組：H、C₁-C₃烷基和R^b；

R^b是保護基團；

R^c選自下組：H、OH和C₁-C₃烷氧基；

或者，R^c與或者R⁴或者R⁵結合成鍵；

環C是芳基或雜芳基；

環D不存在或為雜芳基；

下標m是1-2的整數；

下標n是1-4的整數；

其中，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、羥基烷氧基和雜環烷氧基基團或者它們的部分任選地部分或者完全氟化，和

一個或多個氫原子任選地可以被氘代。